Патогенез инсулиннезависимого диабета II типа

Успехи в понимании патогенеза инсулиннезависимого диабета незначительны. Хотя эта болезнь поражает членов определенных семей, способы его наследования неизвестны, за исключением варианта, называемого диабет взрослого типа у детей (MODY). Он проявляется легкой гипергликемией у молодых лиц, которые резистентны к кетозу. На то, что оно передается как аутосомно-доминантный признак, указывают четыре группы фактов. Во-первых, при обследовании более 20 семей была обнаружена прямая передача в трех поколениях. Во-вторых, при наличии диабета у одного из родителей отношение больных диабетом детей к здоровым составляет 1:1. В-третьих, болезнь имеется примерно у 90% облигатных носителей. В-четвертых, прямая передача от мужчины к мужчине исключает наследование, сцепленное с Х-хромосомой.

При ИНЗСД не выявлено каких-либо ассоциаций с HLA и не предполагается участие в его патогенезе аутоиммунных механизмов. 5-Фланкирующая область структурного гена инсулина, локализованного на коротком плече 11-й хромосомы, полиморфна по числу и организации соседних повторяющихся нуклеотидов, начиная с 363-й пары оснований перед участком транскрипции (см. гл.58). Вначале полагали, что с наличием ИНЗСД I типа коррелирует гомозиготность по длинной вставке (более 1500 пар оснований), но последующие работы не подтвердили уникальности такой связи. Генетическим маркером некоторых форм болезни II типа предлагали считать также вызываемое алкоголем покраснение лица после приема хлорпропамида. Какова бы ни была природа генетических влияний, они проявляются достаточно сильно, поскольку показатель конкордантности по диабету среди близнецов с заболеванием II типа достигает 100%. Точно так же риск заболевания у потомков и сиблингов больных с ИНЗСД выше, чем риск при диабете I типа.

У больных с ИНЗСД 2-го типа выявлены два физиологических дефекта: нарушенная секреция инсулина и резистентность тканей-мишеней к его действию. Какой из этих дефектов первичен, неясно. Большинство больных диабетом II типа страдают ожиранием, часто массивным, и на этом основании предполагается, что связанная с ожирением инсулинорезистентность приводит к истощению b-клеток, т. е. что секреторный дефект вторичен. С другой стороны, многие лица с массивным ожирением не страдают диабетом, у них не нарушена толерантность к глюкозе. Это свидетельствует о том, что само по себе ожирение при нормальной реактивности b-клеток не приводит к диабету. Картина осложняется еще и тем, что нарушение секреторной функции b-клеток может обусловливаться гипергликемией, а инсулинорезистентность — относительной инсулиновой недостаточностью. Интенсивная терапия диетой или инсулином способствует нормализации уровня сахара в крови, может частично восстанавливать способность к секреции инсулина, равно как и чувствительность к нему. К сожалению, это не помогает решить вопрос о первичности того или иного нарушения: секреторного дефекта или инсулинорезистентности. Автор считает, что первоначально нарушения происходят в островковых клетках и именно эти нарушения лежат в основе развития диабета, но при этом отмечает, что для возникновения явной гипергликемии необходима приобретенная (обычно связанная с ожирением) инсулинорезистентность. Такая точка зрения согласуется с данными о том, что масса b-клеток при ИНЗСД II типа в отличие от ситуации при ИЗСД I типа не меняется.

Хотя инсулинорезистентность при ИНЗСД II типа сопровождается снижением числа инсулиновых рецепторов, она имеет в основном пострецепторную природу. Если результаты экспериментов на животных применимы к человеку, то пострецепторный дефект заключается, по всей вероятности, в недостаточности связанных с микросомами глюкозотранспортирующих единиц. Эти единицы, облегчающие диффузию глюкозы через плазматическую мембрану, в норме быстро мобилизуются при взаимодействии инсулина с его рецептором на той же мембране. У крыс с ожирением или с экспериментальным диабетом внутриклеточные запасы таких переносчиков снижены, восстановить же их можно снижением массы тела и инсулинотерапией соответственно.

Редкая форма ИНЗСД II типа, клинически протекающая легко, обусловлена продукцией аномального инсулина, который плохо взаимодействует с инсулиновыми рецепторами. Такие больные нормально реагируют на экзогенный инсулин.