Нарушения половой дифференцировки

Нарушения половой дифференцировки: Краткое описание

Диагностика и клинические проблемы. связанные с искажённой половой дифференцировкой, требуют понимания механизмов развития половых желёз и протоков.

Код по международной классификации болезней МКБ-10:
    Q56 - Неопределенность пола и псевдогермафродитизм

Нормальная половая дифференцировка. Зачатки гонад у человека не имеют половой дифференцировки до 45– 50 - го дня внутриутробного развития. На ранних стадиях присутствуют внутренние половые протоки: как мужские (вольфов, или мезонефральный проток), так и женские (мюллеров, или парамезонефрический проток) и недифференцированные гонады (половые валики). Позднее (критическая фаза — 8 нед внутриутробного развития) различными путями, диктуемыми генетическими и гормональными факторами, происходит дифференцировка мужских и женских половых органов.

Дифференцировка по мужскому типу. Генотип — 46, XY • Y - хр. — детерминанта мужского пола. Под влиянием регуляторного фактора (определяющий развитие яичек фактор), кодируемого Y - хр. половые валики развиваются как яички; при отсутствии фактора развиваются яичники • Клетки Ляйдига яичек плода под контролем гонадотропинов (хорионического и гипофизарного) секретируют тестостерон • Под влиянием тестостерона из мезонефрального протока развиваются: семявыносящий проток, придаток яичка, семенные пузырьки • 5 - Редуктаза катализирует превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ), необходимый для завершающейся к 12– 14 нед внутриутробного развития дифференцировки наружных половых органов (мошонка, половой член) • Клетки Сертоли яичек плода секретируют мюллеровский ингибирующий фактор (МИФ), вызывающий регрессию мюллеровых протоков у плода мужского пола.

Дифференцировка по женскому типу (генотип — 46, ХХ) происходит при отсутствии определяющего развитие яичек фактора Y - хр. тестостерона, ДГТ и МИФ • При отсутствии Y - хр. половые валики развиваются как яичники • При отсутствии МИФ мюллеров проток развивается в маточные трубы, матку и верхнюю треть влагалища • При отсутствии тестостерона и ДГТ вольфов проток дегенерирует и развиваются клитор, большие и малые половые губы, влагалище • Яичники начинают функционировать в пубертате; формирование по женскому фенотипу идёт автономно, под влиянием гормонов плаценты и материнского организма.

Искажения половой дифференцировки приводят к рождению ребёнка, имеющего черты и мужского, и женского пола, но не являющегося полностью (фенотипически!) ни мужчиной, ни женщиной.

Истинный гермафродитизм. В половых железах присутствует ткань как семенников, так и яичников. Кариотип: приблизительно в 80% — 46, XX, остальные случаи — 46, XY или мозаицизм. Этиология неясна • Обычно выражена значительная вирилизация, вследствие чего большинство истинных гермафродитов воспитываются как мужчины. Могут возникать гинекомастия и циклическая гематурия как результат маточного кровотечения • Серьёзное подозрение в истинном гермафродитизме должно возникнуть, если у ребёнка гениталии переходного типа, ХХ - кариотип и нормальный уровень 17 - гидроксипрогестерона, что исключает недостаточность 21 - гидроксилазы. Окончательный диагноз базируется на хирургическом исследовании и обнаружении половых желёз, содержащих ткани как яичника, так и семенников.

Смешанный дисгенез половых желёз наблюдается при кариотипе 45, Х/46, XY • Клиника: широкий спектр строения внешних половых органов — от полностью мужских до полностью женских • Половые железы могут выглядеть различно: от узнаваемых внешне яичников до дисгенетических яичек; часто наблюдают асимметричность гонад • Эффекты клеточной линии 45, Х могут имитировать фенотип синдрома Тёрнера • Диагноз устанавливают кариотипированием.

Мужской псевдогермафродитизм. Дети генотипа 46, XY; имеются яички, но маскулинизация неполная (гипоспадия, микрофаллия, недоразвитая мошонка с яичками или без них). Мужской псевдогермафродитизм наблюдают при множестве эндокринных расстройств (дефекты синтеза тестостерона, его метаболизма и эффектов на клетки - мишени) • Рейфенштейна синдром. Семейная форма мужского псевдогермафродитизма: фенотипически неопределённая половая принадлежность гениталий, гипоспадия, постпубертатная гинекомастия; бесплодие в связи со склерозом семенных канальцев. Синоним: Кляйнфелтера– Рейфенштейна– Олбрайта синдром • Тестикулярная феминизация (см. Синдром тестикулярной феминизации) • Псевдогермафродитизм мужской (*300018, Xp21. 3, ген DSS, À ) — локус на Х хромосоме, удвоение которого приводит к инверсии пола.

Недостаточность 5a - редуктазы (*264600, r) нарушает превращение тестостерона в ДГТ • Мальчики (кариотип 46XY) рождаются с наружными половыми органами неопределённой половой принадлежности. Некоторых новорождённых относят к девочкам в связи с минимальными проявлениями вирилизации при рождении • В период полового созревания происходят изменения, зависящие от тестостерона: перемещение яичек в окончательную позицию, увеличение мышечной массы, огрубение голоса • Имеется сообщение об одном изоляте, в котором многие дети воспитывались как девочки, но после пубертата они приобрели выраженные черты мужского фенотипа • Диагноз может быть установлен при обнаружении повышенного соотношения тестостерон/ДГТ после стимуляции ХГТ.

Нарушения синтеза и метаболизма тестостерона наблюдают редко; известно несколько форм ферментной недостаточности (r) • Недостаточность холестерин десмолазы. Характерна тяжёлая форма потери соли. Выраженный дефицит минералокортикоидов и ГК, а также андрогенов приводит к смерти в раннем детском возрасте, несмотря на заместительную терапию стероидными гормонами • Недостаточность 3b - гидроксистероид дегидрогеназы. Мужчины вирилизированы не полностью (дефект синтеза тестостерона). Женщины могут быть вирилизированы в лёгкой степени. Диагноз основывается на выявлении повышенных концентраций в крови дегидроэпиандростерона и 17 - гидроксипрегненолона • Недостаточность 17a - гидроксилазы • Недостаточность 17 - оксидоредуктазы предупреждает превращение андростендиона в тестостерон. Диагноз может быть установлен при обнаружении повышенного отношения андростендиона к тестостерону после стимуляции ХГТ • Недостаточность 17 - a - кетостероид редуктазы яичек (*264300, 9q22, ген HSD17B3, EDH17B3, r) — клинически не отличима от недостаточности 5 - a - редуктазы - 2 (264600) • Недостаточность 17, 20 - десмолазы (*309150, À r) — редкая причина мужского псевдогермафродитизма, возникающего в результате блока превращения прогестагенов в андрогены. Дефект может быть выявлен по искажённому соотношению прогестагенов и андрогенов как на базальном уровне, так и после стимуляции ХГТ. У женщин гениталии нормальны, но не происходит полового созревания (нет эстрогенов).

Женский псевдогермафродитизм. Дети с генотипом 46, XX (имеются яичники), но, как правило, мужской фенотип при рождении. Повышенная чувствительность ХХ - плода к воздействию андрогенов во время критического периода (8 нед внутриутробного развития) приводит к развитию разной степени выраженности губо - мошоночного сращения, формированию урогенитального синуса и увеличению клитора. Некоторые дети при рождении выглядят как мальчики с крипторхизмом • Врождённая гиперплазия надпочечников. Дефекты, приводящие к развитию женского псевдогермафродитизма, — недостаточность 21 - и 11 - гидроксилазы, а также 3 -  - гидроксистерон дегидрогеназы • Влияние материнских андрогенов и прогестина. По мере осознания потенциальной опасности для развивающегося плода ЛС, принимаемых матерью во время беременности, андрогенные препараты становятся всё более редкой причиной женского псевдогермафродитизма. Изредка причиной развития этой патологии может быть вирилизирующая опухоль или заболевание матери во время беременности. Необходим тщательный сбор анамнестических данных (течение беременности, включая приём ЛС и заболевания).

Врождённые пороки наружных половых органов. гипоспадия и микрофаллия • Гипоспадию различной степени выраженности регистрируют изолированно или в сочетании с другими врождёнными дефектами, особенно мочеполовой системы • Микрофаллия. Гениталии у мальчиков небольших размеров, но хорошо дифференцированные. Существуют стандарты оценки длины выпрямленного полового члена, начиная с раннего детского возраста до взрослого состояния. Рост гениталий определяют гормональной стимуляцией яичек плода гипофизарным гонадотропином • Этиология. Микрофаллия (гипоплазия полового члена) может указывать на постнатальный гипогонадотропный гипогонадизм (как при синдроме Кальманна) или может быть отражением врождённого гипопитуитаризма • Лечение. Можно ожидать эффекта от применения тестостерона (25– 50 мг каждые 3 нед в течение 3 мес), что приводит к положительному косметическому эффекту без значительного ускорения созревания скелета.

Ведение ребёнка с бисексуальными гениталиями

Полное диагностическое обследование должно быть предпринято в возможно более ранние сроки после рождения ребёнка с бисексуальными гениталиями. Необходимо убедить родителей отложить присвоение ребёнку имени и атрибуцию пола до окончания диагностических мероприятий. Нужны: тщательный сбор семейного анамнеза, детали течения беременности, общий осмотр • Осмотр. Следует оценить размеры полового члена, расположение мочеиспускательного канала, наличие пальпируемых гонад (обычно яичек) и другие признаки (дисморфические и асимметричные) • Лабораторные исследования включают: хромосомный анализ, определение содержания электролитов, тестостерона, ЛГ, ФСГ и 17 - гидроксипрогестерона. Радиографическое контрастное исследование урогенитальных синусов часто помогает обнаружить влагалище и шейку матки, иногда удаётся рассмотреть маточные трубы. УЗИ органов таза может выявить наличие яичников и матки • При кариотипе 46, XX и повышенном содержании 17 - гидроксипрогестерона наиболее вероятна недостаточность 21 - гидроксилазы. При нормальном уровне 17 - гидроксипрогестерона наиболее вероятен истинный гермафродитизм. Оценка содержания 11 - дезоксикортизола и дегидроэпиандростерона исключает возможность недостаточности 11 - гидроксилазы или 3 - b - гидроксистерон дегидрогеназы • При кариотипе 46, ХY оценка содержания половых и надпочечниковых стероидов до и после стимуляции АКТГ и ХГТ позволяет идентифицировать редкие формы врождённой гиперплазии надпочечников и нарушения синтеза и метаболизма тестостерона • При подозрении на глюкокортикоидную недостаточность (в т. ч. с потерей соли) за детьми до получения результатов анализов должно быть установлено тщательное наблюдение • Диагноз частичной устойчивости к андрогенам зависит от семейного анамнеза. Высокие уровни тестостерона у новорождённых с повышенным уровнем ЛГ позволяют подозревать устойчивость к андрогенам.

Присвоение пола. Для решения множества терапевтических и общих вопросов необходим точный диагноз • Даже заметно вирилизированные девочки с недостаточностью 21 гидроксилазы должны воспитываться как девочки, поскольку при адекватном лечении заболевания и косметическом восстановлении наружных половых органов они будут иметь полноценные репродуктивные возможности • Для мальчиков с кариотипом 46, XY и бисексуальными гениталиями определение пола необходимо основывать на решении возможности выполнения половых функций в качестве мужчины. Обычно это зависит от размера полового члена и оценки хирургом возможности оперативной коррекции гипоспадии • Дисгенетические яички и яичнико - семенники должны быть удалены, поскольку высока вероятность их злокачественной трансформации • Во избежание нежелательных гормональных влияний в период полового созревания необходимо удалять гонады, не соответствующие полу.

Лечение

Адекватная заместительная гормональная терапия, как правило, должна назначаться в период полового созревания • Генетическое консультирование (в т. ч. по вопросам полового поведения) семей и детей — важный момент медицинской помощи • Полное, но тактичное информирование о результатах всех анализов (в соответствии с возрастом пациента) должно привести к успешной психосексуальной адаптации • Удаление гонад. Вследствие возможной малигнизации ХY - гонаду при синдроме резистентных яичников необходимо удалить до полового созревания или сразу после диагностики. Нет необходимости удаления гонад у больных ни при синдроме Тёрнера, ни при синдроме Кальманна, поскольку нет потенциальной возможности малигнизации гонад; при синдроме Тёрнера хр. Y нет, а при синдроме Кальманна хромосомы нормальные. Для синдрома нечувствительности к андрогенам (см. Синдром тестикулярной феминизации) характерно наличие гонад типа ХY; гонады не надо удалять до завершения полового развития, поскольку риск развития новообразований гонад низок до 20 - летнего возраста • Изменение пола производят при гермафродитизме, а также по желанию транссексуала, когда больной убеждён, что имеющиеся у него половые признаки не соответствуют его полу. После тщательной предоперационной подготовки (консультация психиатра, заместительная гормональная терапия) выполняют разрушающую операцию с последующей реконструкцией органов при помощи различных лоскутов и кожных трансплантатов.