Нарушение метаболизма жиров и жировой ткани

В течение длительного времени жировая ткань рассматривалась как пассивное депо энергетических субстратов, в котором аккумулируются триглицериды (ТГ) и из которого в ответ на воздействие различных гормонов высвобождаются в кровоток свободные жирные кислоты (СЖК). Однако к настоящему моменту жировая ткань получила статус эндокринного органа с разнообразными функциями. Жировая ткань вырабатывает факторы, регулирующие прием пищи и поддерживающие гомеостаз энергии, участвующие в регуляции чувствительности к инсулину, иммунного ответа, в развитии васкулярных патологий. К факторам, секретируемым жировой тканью, относятся лептин, адипсин, белок, стимулирующий ацилирование, ангиотензин II, простагландины, адипонектин, резистин, фактор некроза опухолей (TNF-α), фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, остеонектин, рецепторы семейства PPAR, ангиопоэтин, фактор, вызывающий чувство голода, интерлейкин-6.

Два состояния белой жировой ткани - ее разрастание (ожирение) и ее отсутствие (липоатрофия) - ассоциированы с развитием диабета 2 типа, что указывает на важное значение этой ткани для нормального течения физиологических процессов в нежировых тканях и в организме в целом. Частота встречаемости липоатрофии у человека значительно уступает количеству случаев ожирения, поэтому именно такая патология, как ожирение, привлекает большое внимание исследователей.

Остается открытым вопрос, является ли разрастание жировой ткани следствием гиперплазии. Предшественники жировых клеток, взятые у взрослого человека, дифференцируются в зрелые адипоциты, т.е. эти клетки не утрачивают способность к нормальной дифференциации в репродуктивном периоде. Однако жировая ткань демонстрирует известную пластичность, так как найденные в ней недавно стромальные клетки могут дифференцироваться в адипогенные, хондрогенные, миогенные и остеогенные клетки. Это означает, что помимо фибробластоподобных клеток, дающих зрелые адипоциты, жировая ткань взрослого человека содержит также полипотентные клетки-предшественники. Подобные данные свидетельствуют о возможности увеличения массы жировой ткани за счет роста числа клеток. Но если это так, то вызывает затруднение попытка объяснить снижение массы жировой ткани в процессе голодания. Пришлось бы допустить, что в таком случае число актов апоптоза превышает скорость пролиферации стромальных клеток. Адипоциты обновляются в течение всей жизни человека, но их число поддерживается на постоянном уровне и лишь немного возрастает у пожилых людей, и это несмотря на то, что к концу репродуктивного периода масса жировой ткани человека достигает максимального значения (возрастное ожирение). Таким образом, с большей долей вероятности можно утверждать, что разрастание жировой ткани осуществляется благодаря увеличению размера адипоцита, в котором аккумулируются все возрастающие количества ТГ.

Переработанный жир используемый при готовке продуктов (маргарин) один из самых вредных для организма. Фото: Edsel Little

Первый этап адипогенеза – это изменение морфологии клетки, которая принимает сферическую форму. Начинается экспрессия генов, характеризующих фенотип адипоцита. В течение терминальной фазы дифференциации активируется транскрипционный каскад, что способствует увеличению количества ферментов, ответственных за аккумуляцию ТГ, числа белков-транспортеров глюкозы и белков инсулинового рецептора. Только зрелый адипоцит способен отвечать на сигналы инсулина, поглощать глюкозу, синтезировать и депонировать ТГ, производить гидролиз ТГ с высвобождением СЖК. Факторы, регулирующие адипогенез, делятся на позитивные и негативные эффекторы. К позитивным эффекторам относятся инсулин, инсулино-подобный ростовой фактор-1, глюкокортикоиды, к негативным – цитокины, ростовые факторы семейства TGF-β, ингибиторы протеинкиназ.

Большую роль в метаболизме жиров и углеводов играет абдоминальная жировая ткань. Она имеет несколько анатомически четко выраженных депо: подкожную жировую клетчатку, разделенную на внешнюю и внутреннюю области, и интраабдоминальную жировую ткань, которая подразделяется на интраперитонеальную и ретроперитонеальную. Интраперитонеальная жировая ткань известна также под названием «белая висцеральная жировая ткань». Несмотря на то, что в абсолютном выражении каждое из этих депо у полных людей имеет большую массу, чем у худых, относительное количество абдоминального жира у тех и у других одинаково. Например, у здоровых людей висцеральный жир составляет всего 10% от общей массы жировой ткани.

Белая висцеральная жировая ткань имеет решающее значение в создании пула свободных ЖК в крови и, следовательно, в поддержании стабильного уровня потребления энергии в организме. Висцеральная жировая ткань секретирует СЖК в портальную вену, которая омывает печень. Величина пула свободных ЖК возрастает при увеличении массы абдоминального жира. Повышение удельного веса висцеральной жировой ткани и уровня свободных ЖК в крови является причиной целого комплекса метаболических расстройств, влекущих за собой развитие ряда патологических осложнений.

В течение онтогенеза значительно изменяется масса жировой ткани и ее распределение в организме. К концу репродуктивного возраста масса жировой ткани достигает максимума, а затем начинает постепенно и неуклонно снижаться. После 75 лет у человека происходит практически полная потеря подкожной жировой ткани, при этом соотношение между подкожным и интраперитонеальным жиром изменяется в пользу последнего. Однако, несмотря на снижение массы жировой ткани, общее количество жира в организме с годами не только не изменяется, но даже повышается. Это происходит вследствие перераспределения жира в нежировые ткани (печень, костный мозг, скелетную мышцу, тимус и др.), где в итоге наблюдается их жировое перерождение.

Снижение массы жировой ткани не является следствием редукции числа клеток жировой ткани, так как стромальные клетки сохраняют свой пролиферативный потенциал. У людей старшего возраста во всех жировых депо количество преадипоцитов не снижается, так что баланс между пролиферацией и апоптозом не нарушается. Основная причина наблюдаемых возрастных изменений – уменьшение размеров адипоцитов. Адипоциты утрачивают способность к липолизу, а вместе с этим и способность аккумулировать ТГ. Первичным является прекращение секреции СЖК в кровь. Такое наблюдение позволяет предположить, что с возрастом происходит накопление в жировой ткани преадипоцитов, т.е. незрелых клеток, неспособных выполнять нормальную функцию специализированной клетки. Действительно, преадипоциты, изъятые у старых животных и человека, не способны дифференцироваться в зрелые адипоциты и аккумулировать жир, так как в этих клетках отсутствует экспрессия факторов транскрипции, необходимых для прохождения терминальной стадии дифференциации. Именно поэтому с возрастом в жировой ткани увеличивается число преадипоцитов. В результате у старых людей наблюдается явление, характерное для липодистрофии. Таким образом, не столько возрастное снижение уровня факторов, стимулирующих адипогенез, сколько изменение собственных свойств адипоцитов в жировой ткани стареющего организма является причиной возрастной дисфункции жировой ткани. Преадипоцит не способен отвечать на стимуляцию извне. Одним из последствий подобных изменений является развитие необратимой резистентности к инсулину в жировой ткани.

Можно предположить существование двух причин, приводящих к утрате адипоцитом его основных функций – аккумулировать ТГ, осуществлять липолиз ТГ и таким образом обеспечивать необходимый уровень потребления энергии в организме. Первая причина – старение самой клетки, вторая причина – снижение потребления энергетических субстратов другими клетками и появление их избытка в организме. Трудно предположить старение преадипоцита, т.е. клетки, не утратившей способности к репликации. Поэтому более вероятным представляется второй вариант. Возрастное снижение потребления энергетических субстратов клетками вызвано развивающейся в процессе онтогенеза резистентностью к инсулину и резистентностью к лептину.

Инсулин взаимодействует с инсулиновыми рецепторами жировой ткани и активирует систему транспорта глюкозы внутрь клетки. Кроме того, инсулин ингибирует гормон-чувствительную липазу адипоцитов, которая катализирует липолиз, т.е. гидролиз ТГ с высвобождением ЖК. Поэтому инсулин способствует накоплению ТГ в адипоцитах. Избыточное накопление ТГ в жировой ткани приводит к резистентности к инсулину. При резистентности к инсулину жировая ткань перестает депонировать ТГ, активность гормон-чувствительной липазы не снижается, и адипоцит «освобождается» от запасов ТГ. Резистентность к инсулину является адаптивной реакцией, которая в физиологических условиях препятствует разрастанию жировой ткани. При восстановлении нормального распределения СЖК в организме адипоцит вновь становится чувствительным к действию гормона. Лептин – продукт нормально функционирующей жировой ткани. Он активирует АМФ-активируемую протеинкиназу, которая стимулирует фермент карнитин-пальмитоил-трансферазу, способствующую переносу ЖК карнитином через двойную мембрану митохондрий. Таким способом лептин активирует β-окисление ЖК в митохондриях всех клеток.

При резистентности к лептину клетка перестает утилизировать ЖК в достаточных количествах. Образуется «избыток» этого энергетического субстрата в организме, и уровень СЖК в крови возрастает. Ответной реакцией на увеличение уровня свободных ЖК в крови является прекращение липолиза в жировой ткани и секреции ЖК в кровь. ТГ начинают аккумулироваться в адипоцитах в возрастающих количествах. Разрастание жировой ткани приводит к адаптивной резистентности к инсулину и к потере контроля над активностью гормон-чувствительной липазы. Липолиз восстанавливается, создаются условия для непрерывного потока высвобождающихся ЖК в кровь. Уровень свободных ЖК в крови не снижается до нормального значения, и они начинают накапливаться в нежировых тканях. Именно необратимая резистентность к лептину является характерной особенностью клеток стареющего организма.

Таким образом, при старении организма первично развивается резистентность к лептину, клетка теряет способность утилизировать ЖК в прежних количествах и создается кажущийся переизбыток энергетического субстрата в организме. В жировой ткани начинают постепенно накапливаться ТГ, и в конце концов развивается резистентность к инсулину. Резистентность к инсулину является вторичной, или адаптивной реакцией, направленной на прекращение неконтролируемого разрастания жировой ткани. Но резистентность к инсулину активирует липолиз и СЖК по-прежнему поступают в кровоток. Избыток ЖК аккумулируется в нежировых тканях.

Аналогичная ситуация наблюдается при ожирении, когда избыток энергетического субстрата создается благодаря перееданию и малоподвижному образу жизни. Высокий уровень СЖК в кровотоке и ограниченная «пропускная способность» митохондрий клеток скелетной мышцы способствуют появлению резистентности к инсулину в миоцитах. Мышца получает ЖК из подкожной жировой ткани, поэтому прежде всего липолиз прекращается в этой ткани. Но по-прежнему осуществляется гидролиз ТГ в висцеральной жировой ткани, которая снабжает ЖК печень. Печень секретирует эти ЖК в кровь в виде липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Гидролиз ТГ в ЛПОНП способствует тому, что уровень СЖК в крови остается высоким, и СЖК начинают аккумулироваться в нежировых тканях. При ожирении развивается комплекс патологий, который получил название «метаболический синдром». Тот же комплекс заболеваний, а именно атеросклероз, диабет 2 типа, гипертензия, характерен и для людей старшего возраста. В пострепродуктивном периоде более быстрыми темпами происходит потеря жира из подкожной жировой клетчатки, т.е. из жирового депо, снабжающего энергетическим субстратом скелетную мышцу. По-видимому, можно утверждать, что первичным при возрастной дисфункции жировой ткани, как и при ожирении, является недостаточность процесса окисления ЖК в митохондриях миоцитов. Но при старении эта недостаточность связана с резистентностью к лептину, а не с вынужденным переизбытком энергетического субстрата как при ожирении. При этом функция митохондрий не нарушается, а снижается активность карнитин-пальмитоил трансферазы, т.е. доставка ЖК в эти клеточные органеллы. В связи с тем, что лептин взаимодействует с плазматической мембраной, активируя протеинкиназу, можно предположить, что при старении организма изменяются свойства мембраны, например ее вязкость, которая в свою очередь зависит от ее липидного состава и от количества холестерина. Холестерин накапливается в мембране в ответ на обогащение ее основного фосфолипидного компонента, фосфатидилхолина, насыщенными ЖК. В обычных условиях практически все насыщеные ЖК, поступившие в клетку, окисляются в митохондриях. Но при их внутриклеточном избытке они сначала аккумулируются в фосфолипидах и только затем в ТГ. Изменение свойств и функций плазматических мембран вследствие накопления насыщенных ЖК в фосфолипидах и в ТГ, депонированных внутри клетки, является показателем эффективности использования энергии, т.е. работы всего организма как функциональной системы. Резистентность к лептину развивается постепенно, а вслед за этим разрастается жировая ткань, достигая максимально допустимого физиологического уровня к концу репродуктивного периода. Адаптивная резистентность к инсулину в адипоцитах приводит к потере массы подкожной жировой ткани, увеличению удельного веса висцерального жира и развитию патологий, характерных для метаболического синдрома. Но в связи с тем, что чувствительность к лептину не восстанавливается, в жировой ткани происходят еще более глубокие изменения, препятствующие накоплению в ней ТГ, вплоть до дисдифференциации адипоцитов. В жировой ткани возрастает число незрелых адипоцитов, не имеющих ферментных систем для аккумулирования ТГ и для мобилизации депонированного жира. Создается впечатление, что большую часть ткани стареющего организма составляют молодые клетки, не способные выполнять функции зрелых дифференцированных клеток.

Вместо жировой ткани ЖК поступают в нежировые ткани, где образуют внутриклеточные скопления ТГ. Такие клетки не имеют ферментных систем мобилизации внутриклеточных жировых включений. ЖК начинают окисляться не в митохондриях, а в пероксисомах,в результате чего образуется большое количество продуктов недостаточного окисления ЖК и возрастает угроза липотоксичности. Именно накопление продуктов окисления ЖК в пероксисомах в разных тканях с возрастом, которое обнаружено в многочисленных исследованиях, послужило основанием для создания свободнорадикальной теории старения. Однако, экспериментальные данные, полученные в последние годы, свидетельствуют, что образование большого количества продукты перекисного окисления липидов в стареющем организме является следствием необратимой резистентности к лептину и последующей дисфункции жировой ткани.