Глава 334. Множественные нарушения функции эндокринной системы

Множественная гипер- или гипофункция эндокринных желез может быть обусловлена не только первичной патологией гипоталамо-гипофизарной оси, но и другими причинами. Некоторые, пусть и редкие виды патологии, поражающие одновременно многие эндокринные железы, наследуются, и поэтому их значение выходит за рамки, определяемые только распространенностью.

Синдромы с мультисистемной гиперфункцией

Множественная эндокринная неоплазия I типа (МЭН I)

Эта патология, называемая также синдромом Вер мер а, проявляется опухолями или гиперплазией околощитовидных желез, островковых клеток поджелудочной железы, гипофиза, коры надпочечников и щитовидной железы. Клинические синдромы варьируют в зависимости от того, функция какой из потенциально поражаемых желез оказывается повышенной в момент установления диагноза. Примерно у 60% больных выявляют аденомы двух или более эндокринных желез и у 20% — опухоли трех или более желез.

У большинства больных отмечают пептическую язву и ее осложнения, гипогликемию, гиперкальциемию и/или нефрокальциноз, дисфункции гипофиза (головные боли, дефекты полей зрения и вторичная аменорея) и множественные липомы кожи. Около 10% больных обращаются к врачу по поводу акромегалии, синдрома Кушинга, нефункционирующих аденом щитовидной железы, гипертиреоза, гепатомегалии (вследствие поражения печени метастазами) или горячих приливов (связанных с карциноидным синдромом).

Поражение околощитовидных желез при МЭН I долгое время может протекать бессимптомно, хотя у большинства больных в конце концов появляются определенные признаки гиперпаратиреоза. Опухоли из островковых клеток могут вырабатывать избыточные количества инсулина или гастрина. Инсулиномы вызывают гипогликемию (см. гл. 329), тогда как избыточная секреция гастрина приводит к появлению синдрома Золлингера — Эллисона с мультифокальными или атипично расположенными язвами и повышенной секрецией желудочной кислоты. Иногда симптомы не отличаются от таковых при обычной пептической язве, по этот синдром чаще вызывает осложнения, включая перфорацию, кровотечение и обструкцию. Нередко возникает диарея, обычно со стеатореей. При рентгенологическом наследовании обнаруживают гигантские складки слизистой оболочки желудка, узловатость двенадцатиперс! ной кишки, эктопические язвы в пищеводе, нижней части двенадцатиперстной кишки и тощей кишке, а также усиленную перистальтику кишечника. Более чем у 25% больных с синдромом Золлингера — Эллисона и у 50% ближайших родственников таких больных имеются сопутствующие эндокринные сдвиги, характерные для синдрома МЭН. МЭН I следует подозревать у больного с синдромом Золлингера —Эллисона даже в том случае, если нет очевидных проявлений других эндокринных сдвигов.

Островковоклеточные опухоли могут продуцировать также глюкагон, вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП), простагландины, адренокортикотропный гормон (АКТГ), паратиреоидный гормон, антидиуретический гормон (АДГ), серотонин, соматостатин, кальцитонин и панкреатический полипептидам, гл.329). Глюкагономы вызывают гипергликемию, снижение массы тела, стоматит и особую кожную сыпь, называемую некротизирующей мигрирующей эритемой. ВИП и простагландины обусловливают развитие синдрома водной диареи (панкреатическая холера), иногда наблюдающегося при МЭН I. Синдром Кушинга может быть следствием аденомы надпочечников или эктопической продукции АКТГ островковоклеточной опухолью или карциноидом тимуса. Некоторые аденомы надпочечников вырабатывают альдостерон или андрогены. Щитовидная железа редко вовлекается в процесс при МЭН I, но все же возможно появление зоба, простой аденомы и тиреоидита. К другим проявлениям МЭН I относят карциноидные опухоли тонкого кишечника и бронхов, шванномы, тимомы, множественные липомы с кистами и кожные лейомиомы.

У больных с МЭН I симптомы возникают в любом возрасте, но в детском и старческом возрасте эта патология проявляется реже. У больных либо одновременно присутствуют признаки поражения многих эндокринных желез, либо между обнаружением одной аденомы и появлением следующей проходят месяцы и годы. После установления диагноза больных необходимо периодически обследовать, чтобы своевременно обнаружить новые проявления синдрома. По той же причине нужно обследовать всех ближайших родственников больного. При скрининге родственников больных, составляющих группу высокого риска, следует:1) выяснить наличие в анамнезе симптомов язвенной болезни, гипогликемии, почечнокаменной болезни, липоматоза или гипопитуитаризма;2) проверить наличие множественных липом;3) определить содержание ц сыворотке кальция, фосфора, пролактина и гастрина. Рентгенография верхних отделов желудочно-кишечного тракта и турецкого седла неинформативны в качестве скрининг-теста. Если ecть возможность, целесообразно определить содержание в сыворотке панкреатического полипептида.

Что лежит в основе МЭН I, неизвестно. Некоторые авторы полагают, что основная причина кроется в способности островковых клеток синтезировать множество гормонов, а изменения в других железах вторичны по отношению к гиперсекреции этих гормонов и их эффектам. Другие рассматривают МЭН I как нейрокрестопатию, что означает нарушение дифференцировки или регуляции эмбрионального нервного гребешка, который представляет собой закладку по крайней мере части эндокринной системы. Эндокринные компоненты нервного гребешка подразделяются на подсистемы АПУД-клеток, называемых так по их способности поглощать и декарбоксилировать предшественники аминов (amineprecursoruptakeanddecarboxylation). Доказательства происхождения всех АПУД-клеток из нервного гребешка малоубедительны: действительно, сходными свойствами обладают, вероятно, клетки разного происхождения; иными словами, происходит структурно-функциональная конвергенция разных клеток.

Опухоли гипофиза и околощитовидных желез при МЭН I, как правило, доброкачественные, но опухоли поджелудочной железы нередко злокачественные. Лечение чаще всего заключается в хирургическом удалении пораженной железы, хотя при опухолях гипофиза применяют обычную лучевую терапию, а при пролактиномах — производные эргокриптина. Гиперпаратиреоз иногда обусловлен одиночной аденомой, но чаще встречается диффузная гиперплазия нескольких околощитовидных желез. В некоторых клиниках для разграничения этих вариантов применяют селективную катетеризацию вен с определением содержания паратиреоидного гормона. Поскольку после удаления аденомы в оставшихся нормальных железах могут развиваться новые опухоли (а повторные операции затруднены из-за формирования рубцов), некоторые специалисты рекомендуют удалить сразу все околощитовидные железы и подсадить фрагменты удаленной ткани на бедро или предплечье, откуда в случае рецидива гиперпаратиреоза их легко удалить. Успешная трансплантация позволяет обойтись без хронического лечения по поводу гипопаратиреоза. При гипергастринемии вследствие поражения островковых клеток целесообразно производить тотальную гастрэктомию, чтобы предотвратить рецидивы пептических язв; после такой операции отдаленные метастазы опухоли иногда регрессируют. Для коррекции повышенной кислотности и диареи, наблюдаемых при гипергастринемии, с успехом используют антагонисты гистаминовых-2-рецепторов.

Множественная эндокринная неоплазия II типа (МЭН II или IIА)

МЭН II, известная также как синдром Sipple, проявляется феохромоцитомой (часто двусторонней и иногда вненадпочечниковой), медуллярным раком щитовидной железы (МРЩЖ) и примерно в 50% случаев — гиперплазией околощитовидных желез. МЭН II может быть связана с аномальным развитием нервного гребешка теснее, чем МЭН I, так как и клетки мозгового слоя надпочечников, и парафолликулярные тироциты, или К-клетки, щитовидной железы происходят из этого образования. Однако нет доказательств, что и клетки паренхимы околощитовидных желез имеют то же происхождение. Парафолликулярные тироциты вырабатывают кальцитонин — основной маркер медуллярного рака щитовидной железы. МРЩЖ встречается относительно редко, составляя менее 10%iвсех злокачественных опухолей щитовидной железы. Не менее чем в 10% случаев МРЩЖ семейная болезнь и представляет собой компонент МЭН II или МЭН III (см. ниже). Медуллярные раки могут иметь место и в семьях, где нет других проявлений эндокринной дисфункции; эта форма также передается как аутосомно-доминантный признак. МРЩЖ сопровождается увеличением щитовидной железы или протекает клинически бессимптомно и не обнаруживается при пальпации или сканировании с радиоактивным йодом. Диагностика основана на радиоиммунологическом определении кальцитонина в сыворотке крови, если, конечно, удается исключить эктопическую продукцию этого гормона (например, опухолями молочной железы, легких и островковых клеток поджелудочной железы). Иногда у лиц с высоким риском заболевания базальный уровень кальцитонина в сыворотке граничит с нормой, и с диагностической целью можно определить его содержание в плазме после инфузии кальция или пентагастрина. В некоторых случаях МРЩЖ секретирует и другие вещества, в том числе АКТГ, пролактин, серотонин, ВИП, гистамин и различные простагландины, что определяет бесконечный спектр симптомов.

Феохромоцитома при МЭН II может сопровождаться классическими признаками избытка катехоламинов, описанными в гл.326, или протекать бессимптомно. Примерно у 7% больных с феохромоцитомой диагностируют также МРЩЖ. Симптомы гиперпаратиреоза редко служат поводом первичного обращения больных с МЭН II к врачу.

Изучение клеток МРЩЖ и феохромоцитомы при МЭН II с помощью маркеров генов, сцепленных с Х-хромосомой, позволило прийти к заключению, что наследственный дефект обусловливает образование множества клонов аномальных клеток; затем после второй мутации аномального клона развиваются опухоли, что и определяет разнообразие клинических проявлений синдрома. К другим опухолям при МЭН Л относятся глиомы, глиобластомы и менингиомы, которые также могут происходить из клеток нервного гребешка.

Возраст больных различен — от 2 до 67 лет. Гиперплазия К-клеток щитовидной железы иногда на много лет опережает появление злокачественной опухоли, что делает обязательным определение содержания кальцитонина у всех членов семьи из группы риска. Единственная эффективная форма лечения МРЩЖ — хирургическое удаление всей щитовидной железы, так как опухоль, вероятно, всегда имеет многоочаговый характер. Многим больным показано ограниченное иссечение лимфатических узлов, поскольку рак, несмотря на свою морфологию, иногда прогрессирует медленно. Даже при наличии метастазов больные выживают достаточно долго. Для оценки полноты удаления опухоли определяют содержание кальцитонина в сыворотке крови. Последнее вместе с селективной катетеризацией вен позволяет также выяснять локализацию отделенных метастазов, доступных для хирургического удаления. При диссеминированном медуллярном раке щитовидной железы стандартная радиойодтерапия и наружное облучение неэффективны, химиотерапия имеет лишь ограниченное значение (см. гл.324). Феохромоцитомы обычно доброкачественны и также подлежат хирургическому удалению. В случае неоперабсльных злокачественных феохромоцитом необходима хроническая блокада симпатических влияний. Определенные надежды как в диагностическом, так и в терапевтическом плане возлагаются на новое радиофармакологическое средство — мета-йодбензилгуанидин (meta-iodobenzylguanidine).

Множественная эндокринная неоплазия III типа (МЭН III или IIБ)

МЭН III также включает медуллярный рак щитовидной железы и феохромоцитому, но у больных обнаруживают также невромы на конъюнктиве, слизистой оболочке губ и внутренней поверхности ротовой полости, на языке, в гортани и желудочно-кишечном тракте. Поэтому данное заболевание называют синдромом нейроматоза слизистых оболочек. К другим его проявлениям относятся гипертрофия нервных окончаний в роговице, бугристость мягких тканей, диффузная пигментация кожи (пятна цвета кофе с молоком или подобие веснушек), кожные невромы и нейрофибромы. Характерно телосложение больных, напоминающее таковое при синдроме Марфана, с гипотонией, увеличением подвижности суставов, Х-образной постановкой ног и полой стопой. Иногда наблюдается мегаколон.

МЭН III и МЭН II, по-видимому, представляют собой разные заболевания. Например, при МЭН III редко встречается гиперплазия околощитовидных желез или продукция МРЩЖ каких-либо других гормонов, кроме кальцитонина. Больные с МЭН III живут в среднем около 30 лет, тогда как при МЭН II — около 60, что указывает на более злокачественное течение МЭН III, хотя гистологически опухоли щитовидной железы при обоих синдромах неотличимы. Как и при МЭН II, медуллярный рак удаляют хирургическим путем. Своеобразный вид больных с МЭН III-должен сразу же навести на мысль о возможности злокачественной опухоли щитовидной железы. МРЩЖ обнаруживают у детей с МЭН III, даже если нет специфических жалоб, а гиперплазию К-клеток выявляли при операции у детей уже в 15-месячном возрасте. Сопутствующие феохромоцитомы имеют обычное клиническое течение (см. гл.326).

Синдром олбрайта — мак кьюна

Заболевание характеризуется полиостозной фиброзной дисплазией, появлением бледно-коричневых пятен на коже и изосексуальным преждевременным половым созреванием (преимущественно у девочек). Изосексуальное преждевременное половое созревание может быть обусловлено нарушениями гипоталамического происхождения, но в некоторых случаях отмечалось и независимое от гонадотропинов 4)ункционированиеяичников (см. гл.331). У больных иногда диагностируют синдром Кушинга, гигантизм или акромегалию и гиперпролактинемию. Синдром Кушинга может быть следствием нарушения продукции АКТГ или аденом надпочечников. Наблюдались также узловой токсический зоб ифеохромоцитома. Костная патология напоминает таковую при гиперпаратиреозе, а при гистологическом исследовании обнаруживали гиперплазию околощитовидных желез, клинически протекающую бессимптомно. Синдром обычно встречается спорадически, но зарегистрированы и семейные случаи, позволяющие предполагать аутосомно-доминантное наследование. Причина синдрома остается неизвестной (см. гл.339).