Нервно-мышечные нарушения. Синдром Итона—Ламберта

Синдром Итона—Ламберта характеризуется слабостью и утомляемостью главным образом мышц тазового пояса и бедра. Больного часто беспокоят сухость во рту, боли в области бедер, импотенция, у него появляются периферические парестезии, снижаются или отсутствуют сухожильные рефлексы, однако тест на растяжение может быть слабоположительным. На электромиограммах можно видеть патогномоничное увеличение амплитуды сокращения мышц при их повторной высокочастотной стимуляции. При электронно-микроскопическом исследовании определяются типичные аномалии пресинаптических мембран в области нейромышечных соединений.

Основной физиологический дефект при синдроме Итона —Ламберта заключается в снижении высвобождения ацетилхолина из терминальных аксонов мотонейронов. Есть основания полагать, что этот синдром, как и myastheniagravis, может быть обусловлен аутоантителами, поскольку у мышей после введения им сыворотки больных, содержащей IgG, появлялись типичные для синдрома Итона —Ламберта электрофизиологические и электронно-микроскопические признаки. Синдром у 70 % больных ассоциирован со злокачественными опухолями, в половине случаев представленными мелкоклеточным раком легкого. Прогноз для опухоли как таковой относительно благоприятен, поскольку продолжительность жизни больного с этим синдромом составляет в среднем 4 года, а при его отсутствии — менее двух лет. Опухоль часто бывает небольших размеров и может быть выявлена только при аутопсии.

У больных с синдромом Итона —Ламберта без злокачественных опухолей повышена по сравнению с ожидаемой частота встречаемости аллелей HLA-B8 и HLA-DR3 системы гистосовместимости. Это свидетельствует о том, что гуморальный иммунитет играет большую роль в патогенезе синдрома и что иммуногенетические факторы определяют предрасположенность к нему нераковых больных.

Удаление опухоли часто сопровождается ослаблением симптоматики синдрома; спонтанные ремиссии наступают как у раковых, так и у нераковых больных. В качестве симптоматического средства может быть использован гидрохлорид гуанидина, способствующий высвобождению ацетилхолина. Эффект может быть получен при проведении плазмафереза и лечении иммунодепрессантами в связи с аутоиммунной природой болезни.

Сенсомоторная полиневропатия

К наиболее распространенным паранеопластическим синдромам относится комбинированная сенсомоторная симметричная дистальная нейропатия, характеризующаяся общей слабостью, утратой чувствительности и дистальных сухожильных рефлексов. В большинстве случаев проявления болезни сводятся к сегментарной демиелинизации, т. е. к разрушению миелинового слоя нервных волокон, однако иногда может произойти и вторичная валлеровская дегенерация нервных волокон (валлеровское перерождение). Клинические проявления неотличимы от таковых при других формах сенсомоторных невропатий. Поскольку этиология неврологической патологии при отсутствии злокачественных новообразований остается невыясненной у 1/3—1/2 больных, неизвестна также роль опухоли в развитии неврологического синдрома, когда она сочетается с сенсомоторной полиневропатией. Ассоциированная со злокачественными опухолями дистальная полиневропатия не корригируется при лечении витаминами, ее клиническая симптоматика не устраняется даже после удаления опухоли. Чаще всего дистальная полиневропатия сочетается со злокачественными опухолями легкого (овсяноклеточная карцинома), молочной железы, желудка, а также вилочковой железы, реже она сопровождает болезнь Ходжкина и множественную миелому.

Подострая сенсорная нейронопатия

Клиническая симптоматика подострой сенсорной нейронопатии характеризуется утратой глубокой чувствительности в течение нескольких недель, хотя в более редких случаях сенсорные нарушения развиваются несколько медленнее. Мышечная сила относительно сохранена. Оцепенение, парестезии, нарушение чувствительности начинаются в дистальных отделах конечностей, а затем распространяются проксимально, причем они наиболее выражены в мышцах ног. Нарушения и утрата глубокой чувствительности в ногах всегда сопровождаются выраженной атаксией. Глубокие сухожильные рефлексы снижаются или полностью утрачиваются. При подострой сенсорной нейронопатии часто появляются симптомы, свидетельствующие о дисфункции ЦНС, особенно стволовой части и коры головного мозга. У большинства больных выявляют лимфоцитоз и увеличение концентрации белка в спинномозговой жидкости.

Основные гистологические изменения обнаруживают в спинальных ганглиях задних корешков спинного мозга, которые в основном заключаются в утрате нейронов, реактивной пролиферации клеток-сателлитов и инфильтрации лимфоцитами и макрофагами. Не исключаются также воспалительные клеточные инфильтраты и в других отделах спинного мозга. В половине случаев подострая сенсорная нейронопатия ассоциируется с мелкоклеточным раком легкого, а в большинстве остальных случаев она сопровождает другие типы опухолей легкого. Более чем у половины больных с момента появления неврологической симптоматики и обнаружения опухоли проходит год или несколько более года.

Попытки выделить культуры вирусов из спинальных ганглиев задних корешков спинного мозга у больных с подострой сенсорной нейронопатией не увенчались успехом. В сыворотке больных часто определяют антитела IgG, реагирующие с нейронами спинальных ганглиев задних корешков спинного мозга, а также с нейронами спинного и головного мозга. Были высказаны предположения о том, что эти антитела играют роль в патогенезе нейронопатии, однако эта версия в дальнейшем не нашла своего подтверждения. В некоторых случаях прогрессирование подострой сенсорной нейронопатии может приостановиться после резекции опухоли.

Подострая двигательная нейропатия при лимфомах

Для этого синдрома характерна подострая, медленно прогрессирующая мышечная слабость (более выраженная в мышцах ног, чем в мышцах рук), обусловленная дисфункцией двигательных нейронов. Для него типично нормальное функционирование мышц, волокна которых иннервируются нейронами продолговатого мозга. Небольшое число больных жалуются на те или иные сенсорные аномалии, объективные признаки которых отсутствуют. Невропатия при этом редко бывает выраженной настолько, чтобы вывести больного из строя. Иногда она предшествует выявлению лимфомы и может появляться в любое время после ее выявления. У большинства больных она разрешается или стабилизируется в течение нескольких месяцев (иногда в течение одного года). Прогрессирование невропатий не зависит от развития лежащей в ее основе лимфомы. Спинномозговая жидкость обычно соответствует норме. Больные с подострой моторной невропатией подвержены нейротоксическому воздействию алкалоидов барвинка, вследствие чего их неврологическое состояние зависит от лечения, направленного на лимфому.

В некоторых случаях на аутопсии можно обнаружить дегенеративные изменения или утрату клеток переднего рога и в меньшей степени — утрату клеток в столбе (ядро) Кларка и интермедиолатеральном столбе спинного мозга. В белом веществе можно видеть и участки демиелинизации и реактивный глиоз. Демиелинизируются передние спинальные корешки на фоне реактивной пролиферации шванновских клеток (леммоциты), которые иногда содержат характерные гиперхромные гигантские ядра. В поперечнополосатых мышцах появляются очаги атрофии. Этиология и патогенез подострой двигательной невропатий до сих пор остаются невыясненными. Предполагалось, что ее причиной может быть вирусная инфекция, однако в настоящее время прямых доказательств правильности этой гипотезы не существует. Эффективные методы лечения также еще не разработаны.

Периферические невропатий, сопровождающиеся плазмоклеточными дискразиями

Периферическая невропатия часто сопровождает плазмоклеточные дискразии. Так, например, выявлено, что 13 % больных с множественной миеломой страдают клинически выраженной периферической невропатией и у 40—60 % больных снижена скорость проведения по мышечному волокну и/или обнаруживаются гистологические изменения в периферических нервных волокнах. Симптомы периферической невропатий выявляют у половины больных со склерозирующей миеломой и у 25 % больных с макроглобулинемией Вальденстрема. По данным других исследователей, у 10 % больных она не связана с плазмоклеточными дискразиями. Поскольку невропатий, сопровождающие плазмоклеточные дискразии, отличаются разнообразной симптоматикой, то при хронических периферических невропатиях неизвестной этиологии всегда следует тщательно обследовать больного для выявления у него плазмоклеточной дискразии. Как правило, выраженность симптоматики не зависит от течения лежащей в ее основе плазмоклеточной дискразии. В настоящее время еще не разработаны достаточно эффективные методы лечения, однако в ряде случаев эффективным оказывается плазмаферез.

Из гетерогенной группы невропатий, сопровождающих плазмоклеточные дискразии, могут развиться два синдрома: дистальная сенсомоторная невропатия при макроглобулинемии Вальденстрема и остеосклеротической миеломе.

Дистальная сенсомоторная невропатия при макроглобулинемии Вальденстрема.

Периферическая невропатия, как правило, медленно развивается из дистальной сенсомоторной невропатий без болевых ощущений и без вовлечения в процесс вегетативной нервной системы, хотя скорость проведения нервных импульсов значительно снижается. В спинномозговой жидкости клеточные элементы отсутствуют, а концентрация белка находится в пределах нормы. Нервные волокна икроножных мышц демиелинизируются и ремиелинизируются при относительной сохранности аксонов, на миелине появляются скопления моноклональных IgM. При электронно-микроскопическом исследовании выявляют патогномоничное увеличение расстояния между основными электронно-плотными линиями в наиболее отдаленных от центра пластинках некоторых миелиновых оболочек.

Моноклональные антитела IgM в сыворотке больных посредством миелинассоциированного гликопротеина связываются с эпитопами: минорными компонентами центрального и периферического миелина, а также с гликолипидами и некоторыми низкомолекулярными белками периферических нервов. Моноклональные IgM могут вызывать демиелинизацию периферических нервных волокон у животных. Таким образом, возможно, что моноклональные IgM играют непосредственную роль в патогенезе невропатий.

Периферическая невропатия при остеосклеротической миеломе

Этот вид невропатий представляет собой симметричную, преимущественно нейродвигательную невропатию, которая может привести в течение нескольких месяцев или лет к выраженной слабости мышц конечностей. Иногда страдают все виды чувствительности, однако чрезвычайно редко в процесс вовлекается вегетативная нервная система и появляются болевые ощущения. У 30 % больных развивается отек соска зрительного нерва. У небольшого числа больных могут присоединиться гипогонадизм, гинекомастия, гиперпигментация, гипертрихоз, гипергидроз, выпот в брюшную полость, гепатоспленомегалия, генерализованная лимфаденопатия и булавовидное утолщение концевых фаланг пальцев руки (барабанные палочки). Чаще всего остеосклеротическая миелома регистрируется среди жителей Японии, но иногда ею страдают лица, проживающие в США и Европе. Скорость проведения нервного импульса у больного может быть как умеренной, так и резко сниженной, а в спинномозговой жидкости почти всегда увеличивается концентрация белка.

В биоптатах из нервных волокон выявляют одновременно дегенерацию аксонов и сегментарную демиелинизацию. Моноклональные иммуноглобулины в них не выявляются. Только у 60 % больных обнаруживают циркулирующие моноклональные иммуноглобулины, но антиневральные антитела в сыворотке не найдены. Если же у больных обнаруживают явления иммуногаммапатии, то она всегда обусловлена IgG или IgA. Вероятнее всего, патогенез этого вида невропатий отличен от патогенеза невропатий, сопровождающей макроглобулинемию Вальденстрема. Периферическая невропатия при остеосклеротической миеломе, с трудом поддается воздействию химиопрепаратов, однако облучение очага склеротического изменения кости, особенно если он единичен и невелик по размеру, может оказаться довольно эффективным.

Периферическая невропатия при инсулиноме

Этот редко встречающийся синдром характеризуется острой или подострой слабостью мышц рук и ног, причем мышечная слабость рук обычно бывает более выраженной. Вслед за слабостью мышц наступает их атрофия, однако фасцикуляция мышечных волокон происходит редко. Несмотря на то что больные жалуются главным образом на нарушения чувствительности, объективные признаки этого не определяются. Отмечают легкую или среднюю степень замедления нервной проводимости, а на электромиограммах выявляют признаки денервации. Изменения в спинномозговой жидкости отсутствуют. После удаления инсулиномы мышечная сила может в значительной степени восстановиться. Другого метода лечения не существует.