Многие метаболические заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу, а некоторые из них — по Х-связанному, рецессивному типу. Наследственные метаболические дефекты нарушают обмен многих веществ: липидов, углеводов, гликозаминогликанов (мукополисахаридов), аминокислот и микроэлементов. При некоторых метаболических заболеваниях патологические изменения начинаются с центральной нервной системы, при других в процесс вовлекаются иные органы и системы, хотя такие заболевания и сопровождаются вторично сниженным метаболизмом нейронов. Большинство описываемых болезней возникает у детей, нередко в течение первых дней жизни.

Сложность обменных процессов в центральной нервной системе обусловливает ее зависимость от функциональной целостности других систем организма. Поэтому неудивительно, что вторичные метаболические воздействия на центральную нервную систему часто служат проявлениями системного заболевания. Во многих случаях клинические проявления обратимы и сопровождаются минимальными морфологическими изменениями. Однако при достаточно тяжелых и продолжительных симптомах структурные нарушения тоже значительны.

Первичные (наследственные) метаболические заболевания. Они возникают вследствие недостаточности определенных лизосомных ферментов, которые играют важную роль в расщеплении многочисленных нормальных метаболитов или клеточных продуктов. В результате в увеличенных лизосомах некоторых клеток накапливаются нерасщепленные субстраты, а типы пораженных клеток тесно связаны с типами ферментной недостаточности. Так развиваются болезни лизосомного накопления. При некоторых из таких болезней поражаются нейроны, которые увеличиваются в размерах и приобретают баллонизированный вид. Накапливаемый материал можно выявить с помощью гистохимических методик. При электронной микроскопии видны увеличенные лизосомы, наполненные нерасщепленным субстратом. Диагностика строится на основе оценки содержания лизосомных ферментов в крови, моче, культивированных лейкоцитах или фибробластах. Биопсию мозга применяют редко. Болезни лизосомного накопления головного и спинного мозга можно разделить на две группы: нарушения накопления, затрагивающие нейроны (нейронные болезни накопления), и те изменения, которые поражают белое вещество (лейкодистрофии). Такое разделение удобно, но не универсально, поскольку при некоторых заболеваниях нейроны и белое вещество мозга могут поражаться одновременно.

Нейронные болезни накопления. К ним относятся сфинголипидозы и мукополисахаридозы. Наиболее важной группой из наследственных метаболических заболеваний, поражающих центральную нервную систему, являются сфинголипидозы. Сфинголипиды включают ганглиозиды, цереброзиды, сульфатиды и сфингомиелины. Каждая из этих субстанций представляет собой важную составную часть нормальных клеток. Одной из наиболее распространенных болезней накопления, поражающих нейроны, является синдром Тея—Сакса — классический детский тип амавротической семейной идиотии (прогрессирующего снижения интеллекта и зрения).

Лейкодистрофии. Они составляют сложную группу из довольно редких заболеваний, для которых характерны диффузная симметричная демиелинизация и глиоз белого вещества полушарий большого мозга, а также мозжечка, стволовой части мозга и спинного мозга. Клинически эти заболевания проявляются различными сочетаниями умственной деградации, двигательной недостаточности и периферической невропатии. Лейкодистрофии часто относят к так называемым дисмиелинизирующим заболеваниям, поскольку миелин, прежде чем подвергнуться дегенерации, становится биохимически аномальным. В то же время при первичных демиелинизирующих заболеваниях демиелинизации подвергается нормальный по составу миелин.

Болезнь Краббе (K.H.Krabbe; глобоидно-клеточная лейкодистрофия, диффузный инфантильный склероз). Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу, возникает при недостаточности галактоцереброзида р-галактозидазы — фермента, необходимого для превращения галактоцереброзида в церамид и галактозу. Недостаточноть галактоцереброзидазы не вызывает накопления галактоцереброзидов ни в нейронах, ни в белом веществе. Вместо этого используется альтернативный путь: из молекул галактоцереброзидов удаляется жирная кислота и формируется психозин (галактозилсфингозин) — цитотоксическая субстанция, повреждающая олигодендроциты.

Болезнь Краббе быстро прогрессирует. Больные дети редко доживают до 2 лет. Первые симптомы появляются в возрасте 3— 6 мес: это тугоподвижность, слабость и постепенно нарастающие трудности с кормлением. Поскольку в процесс вовлекаются периферические нервы, то морфологическое исследование биоптата может облегчить клиническую диагностику. Кроме нервной системы, другие ткани и органы не поражаются. Особенно

ценным является биохимическое подтверждение ферментной недостаточности. При патоморфологическом исследовании отмечаются постепенная утрата миелина и олигодендроцитов в центральной нервной системе, а также сходные изменения в периферических нервах. Нейроны и аксоны остаются относительно интактными. Характерными признаками для болезни Краббе считают скопления макрофагов вокруг кровеносных сосудов. Многие из этих макрофагов принимают вид многоядерных клеток, получивших название глобоидных клеток. Эти макрофаги содержат указанный выше материал накопления, который под электронным микроскопом выглядит как линейные цитоплазматические включения.

Метахроматическая лейкодистрофия. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, в его основе лежит недостаточность арилсульфатазы А. Этот фермент, содержащийся во многих тканях, отщепляет соль серной кислоты от сульфатсодержащих липидов (сульфатидов) — первая фаза их расщепления. Недостаточность арилсульфатазы А сопровождается накоплением сульфатидов, особенно церебразидсульфата. Каким образом последний приводит к расщеплению миелина, не выяснено. Известные в настоящее время клинические подтипы заболевания включают: наследственную форму, позднюю инфантильную форму (самую распространенную), ювенильную форму и форму взрослых лиц. Идентифицирован ген, кодирующий арилсульфатазу А и находящийся на длинном плече хромосомы 22 рядом с полосой ql3. Способ лечения неизвестен, однако хорошие результаты дает пересадка костного мозга.

Под микроскопом видно, что разрушение миелина в белом веществе мозга сопровождается глиозом. По белому веществу рассеяны макрофаги с вакуолизированной цитоплазмой. Вакуоли, связанные с плазмолеммой, содержат сложные кристаллоидные структуры сульфатидов. Последние при окраске гистологических срезов (например, толуидиновым синим) дают метахромазию (изменение цвета красителя) из синего в светлый желтовато-коричневый цвет. Сходные изменения обнаруживают в периферических нервах. Выявление метахроматических субстанций в центрифугате мочи тоже является надежным диагностическим маркером.

Болезнь Пелицеуса—Мерцбахера (F.Pelizaeus, L.Merzbacher). Она представляет собой Х-связанную лейкодистрофию. Из постоянных клинических признаков болезни нужно назвать маятникообразный (качательный) нистагм (непроизвольные ритмические двухфазные движения глаз) и симптомы распространенного поражения белого вещества мозга. Показано, что эта болезнь является результатом мутации гена, кодирующего протеолипидный белок (PLP), главный белок миелина в центральной нервной системе [по MacSween R.N.M. Whaley К. 1994]. Несмотря на почти полную утрату миелина в полушариях большого мозга,

в отдельных и довольно многочисленных участках наблюдается картина тигроидных изменений в ткани, окрашенной на миелин.

Болезнь Канавана (M.Canavan). Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу, проявляется спонгиозной (губчатой) дегенерацией белого вещества с помощью клеток Альцгеймера (II тип) (см. начало главы). У пораженных членов одной семьи отмечается недостаточность аспартоацилазы, что расценивают как патогенетическую основу болезни. Из-за указанной недостаточности изменения метаболизма в пероксисомах приводят к лейкодистрофии.

Митохондриальные энцефаломиопатии. Болезнь JIu (A.D.Leigh; наследственная энцефаломиелопатия). Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу, характеризуется задержкой психомоторного развития, затруднениями при вскармливании, эпилептическими припадками, мышечной слабостью и гипотонией, параличами различных черепных нервов, кроме глазодвигательного нерва. Болезнь Ли прогрессирует у детей до 3-го года жизни и заканчивается смертью чаще всего от паралича дыхательного центра. Одним из ведущих лабораторно-диагностических признаков является лактатацидоз (лактацидемия, т.е. накопление в крови молочной кислоты). Кроме того, у больных детей обнаружены различные биохимические отклонения, каждое из которых свидетельствует о нарушении функции митохондрий по превращению пирувата в АТФ. При морфологическом исследовании в головном мозге выявляют двусторонние очаги деструкции ткани, а также пролиферацию в зоне этих очагов мелких кровеносных сосудов. Как правило, такие изменения отличаются симметричностью локализации и вовлечением в процесс перивентрикулярного серого вещества в среднем мозге, покрышке моста мозга (варолиева моста) и перивентрикулярных зонах таламуса и гипоталамуса.

Другие митохондриальные энцефаломиопатии. Миоклоническая эпилепсия (миоклонус-эпилепсия) с разорванными (или грубыми) красными волокнами (MERRF) связана с мутацией гена мтДНК для митохондриально-специфической транспортной РНК (тРНК). Считают, что заболевание является результатом изменения функции нескольких окислительных комплексов. Сходный тип мутации гена тРНК обнаружен при сочетанной патологии — митохондриальной энцефаломиопатии, лактатацидозе и приступах, подобных мозговым ударам (MELAS). Возможные причины комплексных поражений, обусловленных изменениями в сосудистом русле, связывают с патологией митохондрий в клетках мозговых сосудов. Еще одним примером заболевания, связанного уже с изменениями мтДНК и точковой мутацией гена, кодирующего единственный фермент, служит наследственная дегенеративная невропатия зрительного нерва Лебера (Th. Leber).

Прочие врожденные дефекты метаболизма, затрагивающие центральную нервную систему. Упомянем только три группы таких дефектов. Гипотиреоз новорожденных, фенилкетонурия (наследственное нарушение обмена фенилаланина, проявляющееся в физическом и умственном недоразвитии) и галактоземия (наследственное нарушение углеводного обмена) составляют первую и наиболее важную группу врожденных заболеваний. При распознавании этих болезней у детей иногда можно предупредить или «смягчить» повреждения мозга с помощью заместительной терапии или исключения соответствующих веществ-предшественников из пищевых продуктов. Гепатолентикулярная дегенерация [болезнь Вильсона (S.A.K.Wilson), гепатоцеребральная дистрофия, болезнь Вильсона—Коновалова (Н.В.Коновалов)] наследуется по аутосомно-рецессивному типу, проявляется в нарушении обмена меди. Преимущественно поражаются печень и полосатое тело головного мозга. Наряду с печенью, в которой развивается цирроз, медь накапливается в путамене и хвостатом ядре головного мозга. Эти образования сначала увлажняются, затем сморщиваются и превращаются в кистозные полости. Из клинических симптомов можно выделить мышечную ригидность и спастичность (повышение тонуса), тремор (дрожание), гиперкинезы, прогрессирующую деменцию. Центральная нервная система, как правило, вовлекается в патологический процесс уже при наличии цирроза печени.

Вторичные метаболические заболевания. Они могут развиваться при печеночной недостаточности и сахарном диабете, уремии и почечном диализе, трансплантации, гипер- и гипотиреозе, ацидозе и алкалозе, гипоксии, отравлениях окисью и двуокисью углерода.

Печеночная энцефалопатия. Болезнь возникает при тяжелой печеночной недостаточности. В печени могут появляться обширные зоны некроза, что обычно сопровождается быстро наступающим коматозным состоянием. Однако при циррозах печени [в частности, сопровождающихся портальной гипертензией] отмечается хроническая форма печеночной энцефалопатии. Даже при острой форме осложнения в центральной нервной системе могут отсутствовать отчетливые гистологические изменения. Но при хронической форме у некоторых больных выявляют скопления астроцитов, беспорядочно рассеянные в сером веществе мозга. Полагают, что такие скопления появляются в ответ на воздействия нейротоксических веществ, циркулирующих в крови при тяжелой печеночной недостаточности.

Билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха, kernicterus). В основном болезнь возникает в перинатальном периоде. Известно, что у плода билирубин выделяется с помощью плаценты. Поэтому при данной патологии желтуха достигает тяжелой степени только после рождения ребенка. В свою очередь при тяжелой желтухе в младенчестве есть риск повреждения ткани головного мозга. Если это происходит, то в области гиппокампа и базальных ядер под микроскопом обнаруживают зоны не только некроза нейронов, но и окрашивания ткани желчью. Если поражения не приводят к смерти, то они с большой долей вероятности вызывают развитие хореоатетоза (сочетания хореического гиперкинеза, т.е. автоматических размашистых и беспорядочных движений вследствие непроизвольных сокращений мышц в состоянии гипотонии, с атетозом, т.е. гиперкинезом со стереотипными вычурными движениями), а также спастичности и часто умственной неполноценности.

Билирубиновая энцефалопатия может возникать, когда плазменный уровень непрямого (свободного) билирубина превышает 250 ммоль/л. Однако более частой причиной такой энцефалопатии у доношенных детей белой расы является гемолитическая анемия, обусловленная несовместимостью по резус-фактору плода и матери. В других расовых и этнических группах гемолиз, вызванный недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, тоже служит важным этиологическим фактором. Из прочих причин билирубиновой энцефалопатии можно упомянуть функциональную незрелость печени у недоношенных новорожденных, повреждения печени различной природы, генетически детерминированные дефекты связывания билирубина. Среди условий, способствующих указанной энцефалопатии, следует назвать гипоксию, которая может развиваться при родах и тяжелой анемии, а также избыток (искусственно введенных) аналогов витамина К, которые способны усугублять гемолиз и, таким образом, способствовать возникновению желтухи.

Неметастатические (дистанционные) воздействия на центральную нервную систему злокачественными опухолями. Некоторые злокачественные новообразования, например карциномы бронхов и злокачественные лимфомы, могут оказывать непрямое действие на нервную систему. Примерно у 6 % больных той или иной формой рака отмечают неврологическую симптоматику. Однако никакой определенной взаимосвязи между степенью неврологических нарушений и стадией опухолевой прогрессии не существует. В редких случаях такие нарушения предшествуют прочей онкологической симптоматике.

Самый распространенный дистанционный эффект злокачественного новообразования проявляется в нервной системе в виде периферической невропатии, которая может иметь двигательный, чувствительный или смешанный характер. Среди других форм неметастатических воздействий следует упомянуть миастенический синдром и диффузный энцефаломиелит. Последний поражает главным образом срединные части височных долей мозга и характеризуется наличием периваскулярных лимфоцитарных муфт. Изредка отмечается также подострая атрофия мозжечка, при которой происходят заметная утрата грушевидных невроцитов мозжечка (клеток Пуркинье), а также дегенерация длинного двигательного и чувствительного трактов в спинном мозге. Этиология перечисленных процессов неизвестна. В отношении энцефаломиелита предполагают причинную роль нейротропного вируса, но не исключают и реакцию типа антиген — антитело, поскольку у некоторых больных с энцефаломиелитом были выделены специфические антитела к нервной ткани.