Глава 14. ФИЗИОЛОГИЯ ЖЕЛУДКА

Желудок выполняет в организме человека многообразные функции. К ним относятся физическая и химическая обработка пищи, ее депонирование и эвакуация, выработка гастромукопро-теида (внутреннего фактора Касла), необходимого для всасывания в кишечнике витамина В12. Желудок участвует в обмене веществ, выделяя некоторые продукты метаболизма. Однако с позиций клинической гастроэнтерологии наиболее важными представляются кислото- и пепсинообразующая, слизеобразующая и моторно-эвакуаторная функции желудка, а также синтез в нем простаглан-динов и некоторых гастроинтестинальных гормонов. Нарушения этих функций могут играть существенную роль в развитии ряда распространенных заболеваний. Кроме того, нормализация указанных функций в случаях их нарушения является, как правило, составной частью проводимой лекарственной терапии.

Кислото- и пепсинообразующая функция желудка. Хлористоводородная кислота выделяется париетальными (обкладочными) клетками слизистой оболочки желудка, число которых у здорового человека составляет примерно 1 биллион (10 9 ). Секреция кислоты париетальной клеткой осуществляется по принципу кислотного насоса, в котором К + обменивается на Н +. а С1

— на НСОз. Важную роль в этом процессе играет Н + К + -АТФаза, которая, используя энергию, выделяющуюся при расщеплении АТФ, обеспечивает транспорт Н 4 ^ из париетальной клетки и их обмен на K f .

Регуляция секреции НС1 представляет собой достаточно сложный механизм, предполагающий три фазы секреции: психическую, цефалическую и периферическую (пищеварительную) [De-bas H. F. 1987; Tache Y. 1987]. Психическая фаза включается 1 благодаря соответствующим мыслям и представлениям о приеме пищи; цефалическая фаза возникает в ответ на вид, запах и вкус пищи. Периферическая, или пищеварительная, фаза запускается в ответ на действие таких факторов, как растяжение желудка, наличие в составе пищи стимуляторов секреции (Са? +. полипептидов, некоторых аминокислот), местное освобождение гастроинтестинальных гормонов (в первую очередь гастрина).

Функциональная активность париетальных клеток регулируется несколькими способами [Soil A. H. Grossman M. I. 1980]: ней-рокринным, медиатором которого служит ацетилхолин; эндокринным, осуществляемым с помощью выделения некоторых гормонов в кровь (секретина, инсулина и др.); паракринным, при котором

гастроинтестинальные пептиды (например, соматостатин) секре-тируются в межклеточную жидкость. Пока окончательно не решен вопрос о роли непосредственных медиаторов желудочной секреции. Согласно известному положению, выдвинутому в 1938 г. F. С. Mcintosh и разработанному затем его последователями, конечным медиатором образования НС1 является гистамин, тогда как другие стимуляторы секреции (ацетилхолин, гастрин) действуют лишь посредством его освобождения. Позднее была сформулирована концепция о существовании нескольких конечных медиаторов секреции НС1 — гистамина, гастрина, ацетилхолина. При этом для каждого из них на поверхности париетальной клетки имеются отдельные рецепторы: Ш-рецепторы гистамина, муска-риновые холинергические рецепторы и специфические рецепторы гастрина [Sachs G. Hersey S. J. 1990]. Гистамин, гастрин и ацетилхолин в настоящее время рассматриваются как передатчики (мессенджеры) I типа, которые, достигая рецепторов обкладоч-ных клеток, способствуют образованию в них активных передатчиков II типа, непосредственно стимулирующих секрецию НС1. К передатчикам II типа относят циклические нуклеотиды (цАМФ, цГМФ).

Различные нарушения регуляции секреции НС! играют огромную роль в развитии многих гастроэнтерологических заболеваний (прежде всего язвенной болезни), и препараты, воздействующие на те или иные механизмы регуляции секреции НС1 (блокаторы Нг-рецепторов гистамина, селективные блокаторы холинергических мускариновых рецепторов), занимают важное место в их лечении. Поиск путей возможного воздействия на механизмы функционирования кислотного насоса привел к созданию блокатора Н + К + -АТФазы париетальной клетки омепразола, являющегося в настоящее время одним из наиболее мощных и эффективных антисекреторных препаратов.

Помимо НО, в желудочном соке содержится протеолитиче-ский фермент пепсин. Он образуется из своего профермента клетками слизистой оболочки желудка [Samloff M. 1980]. В настоящее время различают 7 разновидностей пепсиногена, из которых первые пять обнаруживаются в фундальном отделе желудка и составляют пепсиноген I, а остальные два синтезируются слизистой оболочкой всего желудка и проксимальной части двенадцатиперстной кишки и образуют пепсиноген II. Кроме того, различия между ними (на которых основаны и методы их определения) состоят в неодинаковой устойчивости пепсиногена I и пепсиногена II к действию щелочей и их различной электрофоретической подвижности. Нарушения пепсинообразующей функции желудка могут иметь определенное значение в возникновении некоторых гастроэнтерологических заболеваний. Например, повышенная выработка пепсиногена I является генетически обусловленным фактором, способствующим развитию язвенной болезни.

Моторно-эвакуаторная функция желудка. Натощак в пустом желудке возникают периодические перистальтические сокращения

его стенки продолжительностью около 20 с. Существует точка зрения, что эти сокращения, именуемые голодными, регулируются гастроинтестинальным пептидом мотилином. Сразу после приема пищи происходит расслабление желудка, благодаря чему давление в его просвете даже после поступления большого количества пищи меняется незначительно. Последующее перемешивание пищевых масс с желудочным соком осуществляется с помощью перистальтических сокращений стенки желудка. Они начинаются с суб-кардиального отдела желудка и дальше распространяются со скоростью 10—40 см/с по направлению к привратнику.

Раньше полагали, что привратник большую часть времени остается закрытым и открывается только изредка, в момент эвакуации пищи из желудка. Сейчас установлено, что в действительности наблюдается обратная картина, когда привратник, частично открытый основную часть времени, лишь эпизодически закрывается. Что же касается эвакуации пищи из желудка, то она происходит благодаря градиенту давления, существующему между желудком и двенадцатиперстной кишкой [Smout A. J. P. M. Akkermans L. М. А. 1992]. Скорость эвакуации пищи из желудка зависит от ее объема, консистенции, осмолярности, качественного состава. Эвакуация жидкой пищи начинается практически сразу после ее приема, причем изотонические растворы эвакуируются быстрее, чем гипер-и гипотонические. Плотная пища сохраняется в желудке до 4—6 ч; при этом белки и углеводы покидают желудок быстрее, чем жиры.

У здоровых людей отмечается обратное соотношение между моторно-эвакуаторной функцией желудка и секрецией НС1: чем выше секреция кислоты, тем ниже двигательная активность желудка, и наоборот. Ацидификация дуоденального содержимого вызывает замедление опорожнения желудка.

В регуляции моторно-эвакуаторной функции желудка участвуют симпатический и парасимпатический отделы нервной системы, а также гастроинтестинальные пептиды. Например, секретин, желудочный ингибиторный пептид (ЖИП) и холецистокинин тормозят моторику желудка. Стимуляция волокон блуждающего нерва приводит к усилению двигательной активности желудка, а стимуляция симпатической нервной системы — к торможению его моторики. Поэтому холинолитики (атропин) находят широкое применение как лекарственные препараты, ослабляющие повышенные тонус и перистальтику желудка. Напротив, такие препараты, как метоклопрамид (церукал, реглан) и предложенный в последние годы домперидон, блокирующий допаминовые Бг-рецепторы, а также новый препарат цизаприд (препульсид), способствующий освобождению ацетилхолина, оказываются весьма эффективными при их применении с целью стимуляции двигательной активности желудка.

Нарушения моторики желудка являются частым симптомом в клинике гастроэнтерологических заболеваний. Они служат ведущим клиническим проявлением при функциональных нарушениях деятельности желудка (гипомоторная дискинезия или идиопати-

ческий гастропарез), определяют клиническую картину болезни при диабетическом гастропарезе и нервной анорексии. Опорожнение желудка замедляется при медиогастральных и ускоряется при дуоденальных язвах. Нарушения эвакуаторной функции желудка могут возникать и после операции ваготомии.

Слизеобразующая функция желудка. О значении желудочного слизеобразования писал еще в 1856 г. знаменитый французский физиолог Клод Бернар, отмечавший, что прокладка, образуемая желудочной слизью, заключает в себя желудочный сок, подобно непроницаемой фарфоровой вазе.

Желудочная слизь (муцин) представляет собой сложную динамическую систему коллоидных растворов, состоящую из низкомолекулярных органических компонентов (протеинов, липидов), минеральных веществ (электролитов), лейкоцитов, слущенных эпителиальных клеток слизистой оболочки. Состав желудочной слизи определяется веществами двух групп: гликозаминогликанами (их содержание коррелирует с секрецией пепсина) и гликопро-теидами (углеводами, соединенными с белковым ядром). В свою очередь гликопротеиды разделяются на нейтральные (фукозу и дигексозогексозаминовые) и кислые: сульфогликопротеиды (суль-фатированные производные) и сиаломуцины (содержащие сиало-вую кислоту). Наиболее важной из сиаловых кислот является N-ацетилнейраминовая кислота, обеспечивающая способность желудочной слизи образовывать водонерастворимое вискозно-же-латиновое покрытие слизистой оболочки желудка [Domschke W. 1980].

Секреция желудочной слизи происходит непрерывно. При этом разрушенные гликопротеиды восстанавливаются за счет их синтеза постоянно обновляющимися слизеобразующими клетками. Стимулирующее влияние на выработку слизи оказывают возбуждение адрено- и холинергических рецепторов, инсулин, серотонин, простагландины, секретин, местное механическое раздражение слизистой оболочки желудка. Определенную роль в процессах слизеобразования играет также стабильность лизосом; освобождающиеся при их повреждении гидролазы вызывают дегидратацию гликопротеидов. Тормозящее действие на образование и выделение слизи оказывают некоторые лекарственные препараты — ацетилсалициловая кислота, индометацин, бутадион.

Желудочная слизь участвует в формировании так называемого защитного слизистого барьера, поддерживающего определенный градиент рН между просветом желудка и слизистой оболочкой и задерживающего Н +. поступающие из просвета желудка [Williams S. Е. Turnberg L. А. 1981]. Вещества, нарушающие целостность слизистого барьера (например, ацетилсалициловая кислота, желчные кислоты), изменяют градиент tT между просветом желудка и слизистой оболочкой, в связи с чем Н + диффундируют из просвета желудка в слизистую оболочку, способствуя развитию ее повреждений.

Нарушения нормальных процессов слизеобразования имеют

определенное значение в развитии таких заболеваний, как язвенная болезнь и хронический гастрит. С другой стороны, препараты, усиливающие выработку желудочной слизи (синтетические аналоги простагландинов, карбеноксолон натрия), могут оказаться полезными в лечении указанных болезней.

Синтез гастроинтестинальных пептидов и простагландинов. Эндокринные клетки слизистой оболочки желудка синтезируют различные гастроинтестинальные пептиды: бомбезин, мотилин, вазоактивный кишечный пептид и др. Однако наибольшее значение в регуляции функций желудка имеют гастрин и соматостатин.

Г а с т р и н существует в организме человека в нескольких формах, отличающихся друг от друга по своей химической структуре и биохимической активности. В желудке гастрин синтезируется в G-клетках антрального отдела. При этом его освобождение происходит по механизму обратной связи: выработка гастрина стимулируется при нейтральных значениях интрагастрального рН и ингибируется, когда рН желудочного содержимого снижается до 2,5. В регуляции выработки гастрина принимают также участие аминокислоты, холин- и адренергическая стимуляция, инсулино-вая гипогликемия, растяжение антрального отдела желудка, глю-кокортикоиды, Са 2 " 1 ", соли желчных кислот и др.

Гастрин оказывает многообразное действие на различные функции желудочно-кишечного тракта. Он стимулирует секрецию НС1, причем это влияние превосходит по своей силе аналогичный эффект гистамина в 500, а по некоторым данным — в 1500 раз. Кроме того, гастрин повышает моторную активность желудка, увеличивает кровоток в системе верхней брыжеечной артерии, обладает мощным трофическим действием на слизистую оболочку желудка. Классическим примером значения гастрина в развитии гастроэнтерологических заболеваний является синдром Золлинге-ра — Эллисона, при котором практически не контролируемая выработка гастрина, сопровождающаяся выраженной гиперсекрецией НС1, приводит к образованию трудно заживающих пептических язв.

Соматостатин синтезируется в D-клетках слизистой оболочки антрального отдела желудка; их соотношение с G-клет-ками в этом отделе желудка составляет в норме 1:8. Соматостатин способен вызывать интенсивное торможение секреции НС1. В этой связи полагают даже, что данный гастроинтестинальный пептид, освобождающийся при ацидификации содержимого двенадцатиперстной кишки, выполняет роль ингибиторной субстанции секреции НС1 (антральный кейлон) [Thomas W. Е. С, 1980].

Относительный дефицит соматостатинпродуцирующих клеток в слизистой оболочке желудка может иметь определенное значение в развитии язвенной болезни. В свою очередь применение соматостатина с лечебной целью может дать прекрасный эффект в борьбе с язвенными кровотечениями.

Эндогенные простагландины, содержащиеся в слизистой оболочке желудка, играют важную роль в поддержании ее вы-

сокой резистентности. Многообразный спектр действия проста-гландинов включает в себя интенсивное торможение секреции НО, стимуляцию желудочного слизеобразования, увеличение вы работки щелочного компонента желудочной секреции, повышение кровотока в слизистой оболочке желудка. Установлено, что некоторые лекарственные препараты (в частности, ацетилсалициловая кислота, индометацин) оказывают ульцерогенное действие благодаря способности нарушать синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка. Напротив, применение синтетических аналогов простагландинов (например, сайтотека) дает в таких случаях хороший профилактический и лечебный эффект.

В последние годы достигнуты значительные успехи в изучении тонких механизмов регуляции различных функций желудка, в первую очередь секреторной и моторно-эвакуаторной. Это позво лило по-иному представить патогенез многих гастроэнтерологических заболеваний и дало возможность предложить новые эффективные способы их лечения.