статья размещена в номере 10 за декабрь 2009 года

В.Е. Казмирчук, д.м.н. профессор, директор Д.В. Мальцев, к.м.н. заместитель директора

Институт иммунологии и аллергологииНационального медицинского университетаимени А.А. Богомольца

Иммуноглобулинотерапия: эффективность и безопасность

Этиотропная терапия по праву считается самой эффективной лечебной стратегией при инфекционной патологии. Однако существует необоснованная тенденция ограничивать понятие этиотропной терапии инфекций исключительно лечением при помощи противомикробных химиопрепаратов. На самом деле, к этиотропной терапии относится метод лечебного воздействия с применением специфических иммуноглобулинов – антител к антигенам тех или иных возбудителей инфекционных болезней. Терапия при помощи антител, или иммуноглобулинотерапия . имеет ряд бесспорных преимуществ по сравнению с современной химиотерапией и должна занимать достойное место в алгоритмах лечения различных инфекционных болезней человека. Следует отметить, что иммуноглобулинотерапия сегодня является одним из немногих иммунотерапевтических подходов, эффективность которых признана во всем мире ввиду накопления обширной доказательной базы.

Однако в клинической практике терапия антителами все еще остается до конца не востребованным методом лечения ряда резистентных инфекций, несмотря на острую необходимость в новых, более эффективных и безопасных лекарственных средствах. Эра антибиотикотерапии отодвинула на второй план уникальный метод лечения инфекций при помощи антител, однако серьезные побочные эффекты антибактериальных препаратов и селекция антибиотикорезистентных микробов заставляют снова обратить внимание на практически неограниченный, но невостребованный потенциал иммуноглобулинотерапии.

За открытия в учении об антителах на сегодняшний день присуждено четыре Нобелевских премии, что указывает на чрезвычайную важность и перспективность данного направления, однако в клинической практике все еще отмечается слишком ограниченное и чрезмерно осторожное использование препаратов иммуноглобулинов. Отчасти это обусловлено недостатком знаний в области микробиологии, иммунологии и генетики, ограниченным личным опытом применения данных препаратов, а также неоправданной фобией перед этими лекарственными средствами, которые ошибочно причислены к потенциально опасным, якобы вызывающим тяжелые побочные эффекты. Эта публикация призвана развеять многочисленные мифы и спекуляции, окружающие проблему иммуноглобулинотерапии инфекционных и иммунодефицитных заболеваний человека, и посвящена анализу собственного более чем тридцатилетнего опыта использования этого эффективного и безопасного метода лечения при разнообразной иммунозависимой патологии.

История вопроса

Иммуноглобулины открыл Пауль Эрлих в конце ХІ Х ст. Он установил присутствие в плазме крови особых белков, способных нейтрализовать микробные тела (отсюда название «антитела», т. е. факторы против микробных тел). За открытие антител и обоснование гуморальной теории иммунитета П. Эрлих получил Нобелевскую премию в 1908 г.

В 1952 г. О. Брутон впервые в мире описал клинический случай агаммаглобулинемии у людей (т. е. болезни отсутствия антител) и успешно апробировал заместительную терапию γ-глобулином . полученным из сыворотки крови здоровых доноров.

Всем известный термин «иммуноглобулины» был предложен Дж. Хереманс в 1959 г. Это название оказалось весьма удачным, так как охватывало как структурную (относятся к γ -глобулинам сыворотки крови), так и функциональную характеристику антител (являются иммунными факторами).

Позже Джеральд Эдельман и Родни Портер расшифровали химическое строение антител . за что в 1972 г. также получили Нобелевскую премию.

В дальнейшем Нельс Эрне, Цезарь Мильштейн и Георг Келлер обосновали теорию идиотипической цепи (идиотип – участок антитела, ответственный за специфическое взаимодействие с антигеном), а также разработали методику получения гибридом, что позволило синтезировать моноклональные антитела к различным молекулам. С тех пор моноклональные иммуноглобулины с успехом используются для диагностики и лечения многих заболеваний человека. За эти открытия ученые получили Нобелевскую премию в 1984 г.

И, наконец, исследователь Сусуми Тонегава открыл механизм формирования неограниченного разнообразия антител, который получил название реаранжировки генов иммуноглобулинов . Стало очевидным, что человеческий организм приспосабливается к условиям окружающей среды не только на фено-, но и на генотипическом уровне. Молекулярной основой такой адаптации является пожизненное формирование новых генов антигенсвязывающих сайтов иммуноглобулинов путем индукции процессов рекомбинативной изменчивости. В 1987 г. С. Тонегава удостоен Нобелевской премии в области физиологии и медицины.

Таким образом, за работы в области изучения антител уже получены четыре Нобелевские премии. Это уникальный прецедент в работе Нобелевского комитета, поскольку такого количества наград не удостаивались открытия ни по одной другой теме физиологии и медицины, что указывает на чрезвычайную важность затронутой проблемы.

Биологические свойства антител

Антителами называются специфические антимикробные гликопротеины, которые являются гуморальными факторами приобретенного иммунитета, относятся к фракции γ -глобулинов плазмы крови и являются продуктами секреторной деятельности плазматических клеток (конечной стадии дифференцировки В-лимфоцитов).

Микрофотография плазматической клетки приведена на рис. 1 .

Антитела характеризуются такими фундаментальными свойствами:

• специфичность – способность распознавать только один антиген из множества;

• валентность – способность к одновременному взаимодействию с определенным количеством одинаковых антигенов;

• афинность – степень сродства антигенсвязывающего сайта антитела к антигенной детерминанте возбудителя;

• авидность – сила связи между антителом и распознанными антигенами.

Существует 5 классов (изотипов) иммуноглобулинов: G, M, A, E и D, которые отличаются строением константных участков тяжелых цепей и функциональными свойствами. Иммуноглобулины разных классов имеют общие черты строения (рис. 2 ).

Мономерная молекула иммуноглобулина имеет Y-образную форму и состоит из двух тяжелых и двух легких цепей, которые обладают разной длиной и объединены дисульфидными связями. Цепи состоят из аминокислот определенной последовательности. Молекула иммуноглобулина G (IgG) имеет два одинаковых Fab-фрагмента . каждый из которых состоит из всей легкой и части тяжелой цепи. Именно здесь содержится антигенсвязывающий сайт (участок), способный специфически связываться с определенным антигеном. Хвостовая часть молекулы представлена одним Fc-фрагментом (константным участком), образованным продолжением тяжелых цепей. При помощи константного участка иммуноглобулин связывается с рецептором к Fc-фрагменту мембран разных клеток (макрофагов, дендритных клеток и др.). Конечные участки тяжелой и легкой цепи Fab-фрагмента достаточно разнообразны (вариабельны) и являются специфическими к определенному антигену. Отдельные зоны этих цепей отличаются гипервариабельностью (особенным разнообразием).

Шарнирная зона . расположенная между двумя вариабельными и константным участком, позволяет свободно смещаться Fab-фрагментам относительно друг друга и Fc-фрагмента, что имеет важное значение для эффективного взаимодействия антител с антигенными детерминантами возбудителей, так как позволяет пространственно «приспосабливаться» к антигену.

Как отмечалось выше, иммуноглобулины разделяются на классы и подклассы (изотипы) в зависимости от строения константных участков тяжелых цепей. Отличия между указанными участками определяют особенности функциональных свойств каждого класса иммуноглобулинов.

IgG – мономер . состоящий из двух тяжелых и двух легких цепей. Такие антитела являются бивалентными, поскольку содержат лишь два Fab-фрагмента. Класс G имеет 4 изотипа: (IgG1. IgG2. IgG3. IgG4 ). которые отличаются эффекторными функциями и специфичностью (рис. 3 ).

Антитела к липополисахаридам относятся к субклассу IgG2. антирезусные антитела – к IgG4. Антитела субклассов IgG1 и IgG4 принимают участие в опсонизации. Для этого они специфически связываются посредством Fab-фрагментов с возбудителем, а посредством Fc-фрагмента – с соответствующими рецепторами фагоцитов, что способствует поглощению патогена.

IgG, составляющие 70-75% от общего количества иммуноглобулинов сыворотки крови, проходят через плацентарный барьер, эффективно активируют систему комплемента.

К IgG относятся антитела против большинства антигенов различной природы. В первую очередь, с этими иммуноглобулинами связывают защиту от грамположительных бактерий, токсинов, вирусов (например от вируса полиомиелита).