(современный взгляд на этиопатогенез, новые медикаментозные методы лечения)

Лейомиома матки является одним из самых распространенных заболеваний у женщин. В настоящее время значительно изменились и расширились наши представления о механизмах формирования и роста миомы матки. Пересмотрена стратегия и тактика ведения пациенток при этом заболевании. Несмотря на значительные успехи в диагностике лейомиомы матки, до настоящего времени не существует "золотого" стандарта ее лечения, что во многом обусловлено нерешенными проблемами патогенеза заболевания, а также традиционно сложившимися представлениями о "бесполезности" матки после реализации репродуктивной функции. В связи с этим, наиболее распространенным методом лечения лейомиомы матки остается гистерэктомия. У большинства женщин подобный радикализм не обоснован, поскольку практически отсутствует риск озлокачествления и постоянно расширяется спектр медикаментозных методов лечения, направленных на торможение роста опухоли и регресс симптомов заболевания. Сочетанное применение медикаментозного лечения и органосохраняющих операций снижает травматизацию и риск осложнений, связанных с хирургическим вмешательством, а также способствует сохранению и повышению фертильности.

Этиопатогенез. Главной теоретической предпосылкой для разработки новых методов медикаментозного лечения лейомиомы матки являются открытия последних лет в области молекулярной биологии опухолей и достижения медицинской фармакологии. В настоящее время развитие и рост опухоли рассматривают, как результат сложных взаимодействий гормонов и рецепторов к ним в миометрии и в опухолевой ткани, а также ангиогенных факторов роста и цитокинов, влияющих на состояние внеклеточного матрикса.

Лейомиома матки представляет собой доброкачественную опухоль моноклонального происхождения, развивающуюся из гладкомышечных клеток и содержащую различное количество волокнистой соединительной ткани. Опухоль растёт из клетки-прародительницы, в которой произошла первоначальная мутация.

Клеточная пролиферация миометрия является основной характеристикой лейомиомы матки. Опухолевый рост является следствием нарушения тканевого гомеостаза, поддерживаемого балансом между двумя процессами - клеточной пролиферацией и апоптозом. Показано, что клетки лейомиомы матки обладают значительно более высокой митотической активностью в обе фазы менструального цикла, чем клетки неизмененного миометрия.

Традиционно, ключевыми факторами патогенеза лейомиомы матки считаются половые стероидные гормоны - физиологические регуляторы клеточной пролиферации миометрия. В отличии от нормального миометрия опухоль содержит гораздо больше эстрогеновых рецепторов на единицу объема ткани, число которых особенно возрастает в фолликулиновую фазу, и поэтому ткань лейомиомы матки чрезвычайно чувствительна к эстрогенам. В последние годы основополагающее значение приобретает «прогестероновая» гипотеза, в соответствии с которой, не только эстрадиол 17-0, но и, в большей степени, прогестерон играет ключевую роль в инициировании каскада молекулярно-генетических нарушений, возникающих в процессе роста опухоли. В течение лютеиновой фазы цикла, особенно у женщин репродуктивного возраста в ткани миомы матки одновременно возрастает митотическая активность и число прогестероновых рецепторов (обеих изоформ прогестероновых рецепторов — А и В) в сравнении с нормальным миометрием. Существенным подтверждением «прогестероновой» концепции является тормозящее действие антагониста прогестероновых рецепторов - 1Ш 486 (Мифепристона) на развитие опухоли.

В связи с вышесказанным, полагают, что влияние эстрогенов и прогестерона может быть комплементарным, т.е. эстрогены создают условия для стимуляции пролиферации прогестероном. Следовательно, усиление пролиферативного потенциала клеток лейомиомы происходит в результате сочетанного действия эстрадиола и прогестерона. Основными модуляторами клеточного роста миоматозных узлов, посредством которых реализуется действие половых стероидных гормонов, являются инсулиноподобный фактор роста, семейство эпидермального фактора роста и трансформирующий фактор роста. Экспериментальные исследования убедительно продемонстрировали повышенную экспрессию индукторов ангиогенеза в ткани миоматозных узлов, а именно: фактора роста фибробластов, сосудисто-эндотелиального фактора роста, тромбоцитарного фактора роста и адреномедуллина. С другой стороны, не выяснена степень участия ингибиторов ангиогенеза в патогенетических механизмах развития опухоли. Таким образом, у больных лейомиомой матки отмечается диссоциация между активаторами и ингибиторами ангиогенеза в сравнении с женщинами без лейомиомы матки. В связи с вышесказанным, в последние годы идет разработка и поиск новых лекарственных препаратов, направленных на торможение процессов неоваскуляризации в ткани лейомиомы.

Безусловно, в развитии пролиферативных и опухолевых заболеваний важная роль принадлежит нарушениям апоптоза, в регуляции которого принимают участие такие биологические маркеры этого процесса, как протоонкоген Ьс1-2 и опухоль супрессивный ген р53. Поскольку диагностика лейомиомы матки не представляет трудностей, в данном сообщении мы не будем на ней останавливаться.

Комбинированные оральные контрацептивы и лейомиома матки. К наиболее крупным исследованиям, в которых изучалось влияние КОК на миому матки, относится работа Рагаззхш Р. и соавт. которая проводилась в два этапа: с 1986 по 1990 г.г. а затем была продолжена до 1997 г. и включала 843 женщины с миомой матки. Контрольную группу составили 1557 женщин без генитальной патологии (результаты работы опубликованы в Вг I ОЬзМ Оупесо! 1999;106:857-60). Относительный риск развития миомы матки у женщин, использующих КОК, составил 0,3 (95% ДИ 0,2-0,6) по сравнению с контрольной группой. При этом риск развития миомы матки снижался при увеличении продолжительности использования КОК: от 1,4 после 7 лет лечения. Второе исследование проводилось Оксфордской Ассоциацией Планирования Семьи и длилось 30 лет. Под наблюдением находилось 17 тысяч женщин, к концу исследования у 535 была диагностирована миома матки и произведена гистерэктомия. Контрольную группу составили женщины, не имевшие патологии матки. Было выявлено, что риск развития миомы матки снижался при длительном (более 12 лет) использовании КОК, примерно на 17% за каждые 5 лет лечения.

Таким образом, несмотря на то, что прогестерон влияет на рост миомы матки вследствие нарушения экспрессии ростовых факторов и/или их рецепторов или изменения их активности, этого не происходит на фоне приема КОК. Вероятно, это объясняется длительным подавлением овуляции или тем, что в большинстве случаев в качестве прогестагенов в КОК используются производные 19-нортестостерона. Последнее согласуется с тем, что под влиянием даназола, гестринона и антиэстрогенов также происходит подавление роста миомы матки. К настоящему времени результаты большинства исследований, которые проводились с использованием как КОК первого поколения, содержавших относительно высокие дозы эстрогенов и прогестагенов, так и современных низкодозированных препаратов свидетельствуют об отсутствии их неблагоприятного влияния на миому матки. Однако следует подчеркнуть, что речь идет не о лечении миомы матки с помощью КОК, а лишь о возможном использования этого метода контрацепции у пациенток с этой генитальной патологией.

К сожалению, отсутствуют проспективные, рандомизированные исследования, в которых бы проводилось мониторное наблюдение за миометрием по данным УЗИ на фоне использования КОК. Только в этом случае с уверенностью можно было бы говорить, что назначение КОК молодым женщинам будет служить профилактикой развития у них миомы матки.

В настоящее время можно выделить три основных подхода к лечению леиомиомы матки: Медикаментозное лечение, направленное на контроль роста леиомиомы и развития симптомов заболевания.

Хирургическое лечение:

А. органосохраняющие операции (абдоминальная, лапароскопическая и гистероскопическая миомэктомия), применяемые при нереализованной репродуктивной функции Б. радикальные операции - гистерэктомия, применяемая при множественной лейомиоме матки больших размеров и у женщин с реализованной репродуктивной функцией. Малоинвазивные органосохраняющие методы лечения (эмболизация маточных артерий (ЭМА), миолиз различными источниками энергии).

Неоадъювантные медикаментозные методы терапии. Основой всех методов гормонотерапии леиомиомы матки являются попытки воспрепятствовать стимулирующему воздействию стероидных гормонов (эстрадиола и прогестерона) на опухолевые клетки. С этой целью предлагалось применение многих групп препаратов, но незначительное количество рандомизированных работ не позволяет сделать окончательных выводов об их эффективности.

Аналоги гонадолиберина (аГнРГ) применяются либо в качестве долгосрочной монотерапии, либо как этап комбинированного метода. Как известно, пульсирующее выделение ГнРГ поддерживает выработку гонадотропинов. Введение синтетических аГнРГ приводит к снижению чувствительности рецепторов клеток аденогипофиза к ГнРГ, что вызывает уменьшение выделения гонадотропинов (ГТ) с последующим развитием гипоэстрогении («псевдоменопауза»). Наиболее вероятный механизм действия а-ГнРГ на яичники состоит в прямом ингибирующем влиянии и уменьшении чувствительности к ГТ. Препараты (Бусерелин, Декапептил, Диферелин, Золадекс-депо, Нафарелин) вводятся парентерально, эндоназально или в стерильном аппликаторе, начиная с 2-4 дня цикла с интервалом 4 недели в течение 6 месяцев. Уже через 4 недели от начала приема препарата (после 1-й инъекции) у 60% пациенток, а спустя 8 недель у всех пациенток наступает аменорея. К сожалению, при несомненной эффективности аГнРГ обладают выраженным побочным действием, связанным с эстроген-дефицитным состоянием: нейровегетативные симптомы даже при кратковременном курсе терапии (3-4 месяца), а при длительном приеме (более 6-9 месяцев) - остеопения, остеопороз и др). Антагонисты гонадолиберина, Оргалутран в дозе 0,25 мг вводится подкожно со 2 дня менструального цикла ежедневно в непрерывном режиме, курс лечения 28 дней. Механизм действия антагонистов гонадолиберина (антГнРГ) отличается от такового аГнРГ, поскольку они действуют немедленно, непосредственно конкурентно блокируют рецепторы ГнРГ в гипофизе, не снижая их количества и не вызывая активации синтеза ГнРГ. При этом происходит снижение не только ЛГ, по и ФСГ, что более благоприятно при лечении пациенток с лейомиомой матки. Преимущества антГнРГ перед аГнРГ при использовании в предоперационном периоде: отсутствие кровяных выделений из половых путей через 7-10 дней после 1 -и инъекции и симптомов эстрогенного дефицита, а также более короткий курс терапии. Тем не менее, в плане отсроченных эффектов, различия между этими группами препаратов не существенны.

Антагонисты прогестерона. В 1980 году исследования компании «Коиззе! 11сЫ» в области синтеза стероидов привели к созданию первого антигестагена - Мифепрнстона (К11-486), Антигестагены - вещества, подавляющие действие прогестерона на уровне рецепторов. Существует 2 типа антигестагенов: препараты I типа действуют путём блокирования связывания прогестеронового рецептора с участком ДНК, отвечающим за синтез прогестерона (Онапристон и др.), механизм действия антипрогестагена II типа Мифепристона заключается в затруднении транскрипции после связывания комплекса Мифепристон-рецептор с ДНК.

В настоящее время выделяют несколько основных направлений применения Мифепристона: срочная контрацепция, регуляция менструального цикла, лечение эндометриоза, лейомиомы матки, рака яичников, эндометрия и простаты. Для лечения лейомиомы матки препарат назначается в суточной дозе 50 мг непрерывно в течение 3 месяцев.

Клиническая эффективность предоперационного применения антигестагена Мифепристона, ант ГнРГ Оргалутрана и аГнРГ Золадекса изучена в отделении гинекологической эндокринологии ГУ НЦАГиП РАМН и оказалась практически одинаковой: 93,4%, 79,4% и 92,6% соответственно. Наивысшая частота и тяжесть побочных эффектов отмечена при лечении аГнРГ - 61%, а наименьшая - при применении ант ГнРГ и антигестагена (14 и 10% соответственно).

При эффективном лечении независимо от применяемого препарата наблюдалась нормализация кровотока в восходящих маточных артериях. При цветном допплеровском картировании маточных сосудов миоматозных узлов выявлено уменьшение цветовых локусов по периферии и особенно в центре узлов, наибольшее - при лечении Оргалутраном (в 77% узлов), а также возрастание периферического сопротивления в центральных отделах, наиболее выраженное - при лечении Золадексом, что свидетельствует о снижении интенсивности кровотока. Применение медикаментозной терапии перед лапароскопической миомэктомией способствует уменьшению опухоли и интенсивности кровотока в ней, что сокращает длительность оперативного вмешательства и значительно снижает интраоперационную кровопотерю.

Вышеизложенное позволяет заключить:

1 .Лечение больных лейомиомой матки репродуктивного возраста, заинтересованных в сохранении фертильности, должно быть комбинированным и включать на первом этапе медикаментозную терапию, на втором - тгисмэктомию лапароскопическим доступом. Неэффективность медикаментозного лечения (по данным УЗИ и цветного допплеровского картирования) составляет не более 10-14%.

2. Использование неоадъювантной терапии как первого этапа органосохраняющего лечения у больных лейомиомой матки способствует регрессу симптоматики и уменьшает риск интра- и послеоперационных осложнений.

3. В качестве неоадъювантной терапии наиболее эффективны при минимальных побочных эффектах антигестагены. Несмотря на отсутствие объективных критериев выбора препарата для неоадъювантной терапии, препаратом первого ряда можно считать Мифепристон, поскольку на его фоне выявлено достоверное снижение уровня сосудисто-эндотелиального фактора роста-А (СЭФР-А) без изменений других ангиогенных маркеров. Следует подчеркнуть, что на фоне медикаментозного лечения лейомиомы матки не наблюдается системных изменений уровней факторов роста (ЭФР, ТФР-р, ФРФ-2, эндостатина, ИЛ-6 и р53), что подтверждает концепцию о преимущественно локальных изменениях в миометрии и миоматозных узлах.

4. ЭМА целесообразно рекомендовать больным с симптомной лейомиомой матки, а также при наличии у пациентки стойкой мотивации на сохранение органа при реализованной репродуктивной функции. Клиническая эффективность данного метода лечения оставляет 94%. ЭМА способствует сокращению объема матки на 55,6% и доминантного узла на 65,6% через 12 месяцев. Интенсивность сокращения размеров лейомиомы матки максимальна в первые 3-6 месяцев. В послеоперационном периоде (после ЭМА) необходим динамический контроль не менее 12 месяцев, осуществляемый врачом акушером-гинекологом.