Дисгенезия гонад как причина преждевременной яичниковой недостаточности (ПЯН)

В редких случаях у больных с дисгенезией гонад происходит нормальное пубертатное развитие, а затем у них наступает вторичная аменорея, чаще в возрасте до 30 лет.

У женщин со вторичной аменореей в результате дисгенезии гонад обычно выявляют нормальный кариотип 46ХХ, хотя у некоторых могут быть обнаружены 47ХХХ или 46X0. У больных с дисгенезией гонад и нормальным кариотипом возможны другие пороки, такие как нейросенсорная глухота (синдром Перро) или синдром ломкой Х-хромосомы — наиболее частая генетическая причина нарушений развития.

Приблизительно у 16% женщин-носителей премутированного аллеля синдрома ломкой Х-хромосомы возникает преждевременная яичниковая недостаточность (ПЯН), особенно если в семейном анамнезе прослеживается преждевременная яичниковая недостаточность (ПЯН) или умственная отсталость. Когда у женщин со спорадической преждевременной яичниковой недостаточностью (ПЯН) проводят скрининго-вое исследование, 3% из них оказываются носителями генных мутаций. У некоторых обнаруживают умеренную умственную отсталость и плохую обучаемость.

Существует также связь между преждевременной яичниковой недостаточностью (ПЯН) и наследуемой аутосомно-доминантным путем патологией глазного яблока — инверсивным синдромом блефарофимоза-птоза-эпикантуса. Этот синдром сопровождается мутацией FOXL2 гена, транскрипционного фактора, расположенного на хромосоме 3. Некоторые другие аутосомные нарушения связаны с яичниковой недостаточностью, они приводят к повышению содержания ФСГ без истощения запаса ооцитов. Некоторые из них включают мутации в генах фосфоманомутазы 2 (РММ2), галактоза-1-фосфатуридитрансферазы (CALT), рецептора к ФСГ и аутоиммунорегулирующего гена (АРГ), который ответствен за полиэндокринопатию — эктодермальную дистрофию.

Аутоиммунные причины преждевременной яичниковой недостаточностью (ПЯН)

Часто причиной преждевременной яичниковой недостаточностью (ПЯН) бывают аутоиммунные заболевания. У 40% женщин с преждевременной яичниковой недостаточностью (ПЯН) есть аутоиммунная патология, чаще всего аутоиммунный тиреоидит с развитием гипотиреоза. ПЯН чаще встречается у пациенток с инсулинозависимым сахарным диабетом, myasthenia gravis и заболеваниями паращитовидных желез, чем у здоровых женщин. От 10 до 60% женщин, страдающих болезнью Аддисона, имеют ПЯН.

Поскольку у этих больных повышен риск аутоиммунных эндокринных заболеваний. они должны ежегодно проходить обследование по поводу различных аномалий, что позволяет своевременно начать лечение. Больные с преждевременной яичниковой недостаточностью (ПЯН) невыясненной этиологии должны пройти полное обследование для выявления аутоиммунных расстройств. Необходимо оценить уровень кальция, фосфор, глюкозу натощак, антитела к 21-гидроксилазе, свободный Т4, ТТГ и антитиреоидные антитела. Обследование необходимо проводить ежегодно.

Скрининг на антиовариальные антитела проводить не рекомендуется в свете низкой информативности и специфичности. Необходимо проводить скрининг пациентов на наличие патологии надпочечников при помощи определения уровня антиандреналовых антител. Если этот тест оказывается положительным, необходимы более сложные исследования, например тест стимуляции кортикотропином. Определение содержания кортизола в сыворотке крови утром натощак не информативно.

Преждевременная яичниковая недостаточность: другие причины

Хотя повышенное содержание ФСГ в сыворотке крови почти всегда связано с патологией яичников, встречаются необычные ситуации, когда повышение количества ФСГ связано не с овариальными, а с центральными проблемами. К последним относятся аденомы гипофиза, секретирующие ФСГ, или специфические дефекты ферментов, например дефицит 17-гидролазы (Р450с17) или галактоза-1-фосфат уридилтрансферазы (галактоземия).

Есть несколько сообщений об изолированном дефиците гонадотропинов. Одновременное определение количества ЛГ и ФСГ позволяет распознать это редкое состояние. В случае преждевременной яичниковой недостаточности (ПЯН) обнаруживают оба этих гормона, повышение содержания одного из них нетипично. Большинство таких нарушений связано с изменением одного гена или заменой аминокислоты. В этих случаях МРТ гипофиза позволит распознать гипофизарную аденому, секретирующую оба гормона, особенно если это связано с повышением секреции а-субъединицы. Тем не менее эти опухоли обычно не связаны с аменореей.

Может также происходить мутация гонадотропных рецепторов. У таких больных диагностируют синдром резистентных яичников. Обычно у этих женщин присутствует вторичная аменорея в сочетании с нормальными вторичными половыми признаками. Реакции на гонадотропины нет, а при УЗИ яичников выявляются мелкие антральные фолликулы.

Существует мутация гена, отвечающего за ФСГ-рецепторы (как у мужчин, так и у женщин) [74]. У женщин обнаруживают гипергонадотропный гипогонадизм из-за нечувствительности к ФСГ. Этот фенотип проявляется как отсутствием развития молочных желез, так и нормальными молочными железами, а также первичной или вторичной аменореей. Эти относительно необычные находки обнаружены у определенной части населения Финляндии (1% женщин — гетерозиготы).

Мутация рецептора к ЛГ у женщин с кариотипом 46,XX приводит к сочетанию нормального полового развития и аменореи. Количество ЛГ в сыворотке крови колеблется от нормального до повышенного, содержание ФСГ нормальное, эстрадиола в фолликулярную фазу — нормальное, прогестерона — снижено. Матка маленькая, состояние яичников характеризуется стойкой ановуляцией.

Диагностика преждевременной яичниковой недостаточности

Первичное обследование. как и во всех случаях аменореи, состоит из определения количества ТТГ, пролактина и ФСГ в сыворотке крови. Диагноз ПЯН ставят при повышении концентрации ФСГ, нормальном количестве пролактина и ТТГ. Показатели эстрадиола будут снижены, таким образом, тест с прогестином не будет вызывать менструацию — подобное кровотечение в ответ на отмену.

Женщинам с ПЯН необязательно проводить биопсию яичников. Цена и риск хирургического вмешательства значительны, а влияния на тактику лечения это исследование не окажет. Необходимо выполнить ТВУЗИ для определения количества фолликулов в яичнике.

Лечение преждевременной яичниковой недостаточности

Женщинам с ПЯН следует предложить заместительную терапию эстрогенами и прогестероном, чтобы сохранить их вторичные половые признаки и уменьшить риск развития остеопороза. Этого можно достичь с помощью комбинированных пероральных контрацептивов до возраста естественной менопаузы, если нет противопоказаний. У некоторых женщин, принимающих малые дозы экзогенных эстрогенов с прогестином, возможно спонтанное появление овуляции и (в редких случаях) наступает беременность.