Общая эндокринология: биосинтез и секреция гормонов, действие гормонов - Агонисты и антагонисты стероидов

Как и многие другие типы биологически активных лигандов, будь то лекарственные вещества, трансмиттеры или гормоны, стероид­ные гормоны и их производные можно разделить на агонисты, антагонисты и неактивные соединения. Активность агонистов пропорциональна сродству их связывания с рецепторами и эффектив­ности активации биологической реакции гормонрецепторным ком­плексом. Антагонисты также обнаруживают высокое сродство к рецептору, но не связываются с ядром или не обладают способно­стью активировать ядерные процессы. Аллостерическая модель действия стероидных агонистов и антагонистов на конформацию и активность рецепторов приведена на рис. 4—27. Важно подчерк­нуть, что различия между агонистами и антагонистами редко бы­вают абсолютными и что многие соединения действуют как час­тичные агонисты (или частичные антагонисты), связываясь с рецепторами и, даже при полном насыщении рецепторных участ­ков, не вызывая максимальной реакции. «Чистые» агонисты могут быть «слабыми» или «сильными» в зависимости от их сродства к рецепторам, но они не действуют как антагонисты. Так, «слабые» агонисты могут вызывать ту же биологическую реакцию, что и «сильные», если присутствуют в концентрации, достаточно высо­кой, чтобы насытить ту же самую долю рецепторов. В отличие от этого, частичные агонисты не могут вызвать полную реакцию, даже насыщая большинство или все рецепторы, и затем могут ока­зывать антагонистическое влияние или блокировать эффекты до­бавляемых соединений-агонистов. Частичные агонисты можно рас­сматривать как вещества, занимающие определенное место в спектре активности между чистыми агонистами и чистыми антаго­нистами. Для большинства клинических и экспериментальных целей лучше пользоваться чистыми агонистами и антагонистами. Однако многие антагонисты обладают некоторой степенью актив­ности агониста, что необходимо учитывать при их применении для лечения и при анализе рецепторного связывания. Следует отме­тить также, что если активность данных агонистов в различных тканях относительно постоянна, то частичные агонисты и антаго­нисты могут проявлять непостоянную агонистическую и антагони­стическую активность в отдельных тканях-мишенях или в разных экспериментальных условиях [69].

Б настоящее время не существует клинически применимого анта­гониста глюкокортикоидных эффектов, поскольку увеличение сек­реции АКТГ быстро преодолевает действие блокады этих эффектов за счет повышения секреции кортизола надпочечниками. Однако некоторые стероиды проявляют частичную или тканезависимую способность к конкурентному торможению действия кортизола и родственных глюкокортикоидов. Большинство глюкокортикоидов обладает аксиальной 11 b-гидроксильной группой, которая может играть важную роль в связывании и активации рецептора [92а]. Такие стероиды, как кортизон и кортексолон (11-дезоксикортизол или соединение S) и производные прогестерона, связываются с глюкокортикоидными рецепторами, но практически не обладают собственной глюкокортикоидной биологической активностью. Эти соединения могут действовать как частичные агонисты или анта­гонисты, особенно in vitro, когда они не метаболизируются даль­ше в глюкокортикоиды. In vivo последний процесс может препят­ствовать проявлению полного антиглюкокортикоидного действия таких стероидов, за исключением неметаболизируемых соедине­ний, таких, как ципротерон-ацетат и позднее полученные антаго­нисты [93].

Такие соединения, как спиронолактон, действуют в качестве анта­гонистов альдостерона, конкурентно ингибируя связывание по­следнего с минералокортикоидными рецепторами и образуя антагонист-рецепторный комплекс, не подвергающийся транслокации и связыванию в ядре. Эти антагонист-рецепторные комплексы по седиментационным свойствам отличаются от альдостерон-рецепторного комплекса, что может отражать неактивное состояние рецеп­тора или изменение конформации, вызываемое связыванием анта­гониста [94]. Помимо описанных эффектов, спиронолактон в вы­соких дозах угнетает биосинтез альдостерона, оказывая тем самым дополнительное антиминералокортикоидное действие.

К другим соединениям, взаимодействующим с минералокорти­коидными рецепторами, относятся нестероидные агенты, такие, как противовоспалительные средства (например, фенилбутазон) и глицирретиновая кислота. Эти агенты конкурируют за связывание с почечными рецепторами и вызывают задержку натрия и другие стероидные эффекты. Таким образом, взаимодействие таких соеди­нений-агонистов с альдостероновыми рецепторами может приво­дить к развитию реакции клеток-мишеней предположительно за счет того же ядерного механизма, который опосредует эффекты эндогенных минералокортикоидов на транспорт электролитов.

Для проявления биологических эффектов стероидных гормонов не­обходимо взаимодействие активированных цитоплазматических гормонрецепторных комплексов с ядрами клеток-мишеней. Акти­вированный стероидрецепторный комплекс приобретает способ­ность связываться с хроматином, равно как и с ДНК и другими полианионами, и накапливаться в ядре. Данные о присутствии в ядре, так же как в цитоплазме нестимулированных клеток свобод­ных эстрогеновых рецепторов, свидетельствуют о том, что они мо­гут распределяться по всей клетке-мишени, несмотря на зависи­мость их накопления в ядре от превращения в активированную хроматинсвязывающую форму со сдвигом равновесия между рас­пределением в ядре и вне его [81].

В ядре активированные комплексы связываются с акцептор­ными участками хроматина и инициируют синтез специфических мРНК и белков [95]. Точная природа ядерных акцепторных участ­ков не известна, но о значении ДНК в реакции свидетельствует способность ДНКазы препятствовать связыванию стероидрецепторных комплексов с ядрами и высвобождать из ядра ранее свя­занные комплексы. Хроматин из ядер клеток-мишеней андрогенов и прогестерона связывает больше гормонрецепторных комплексов, чем хроматин из тканей, не реагирующих на эти стероиды. Подоб­но этому, рецепторы, выделенные из клеток некоторых резистент­ных к глюкокортикоидам лимфом, обладают сниженным сродством к ядрам и ДНК. Связывание комплексов с ДНК определяется, по-видимому, ионными взаимодействиями между положительно заряженным участком молекулы рецептора и отрицательно заря­женными фосфатными группами ДНК, а также неионными сила­ми. Считают, что ДНК-связывающий участок рецепторной молеку­лы содержит лизиновый, аргининовый и гистидиновый остатки и изменяется под влиянием агентов, действующих на сульфгидриль­ные группы.

По крайней мере один из видов рецепторных молекул (для про­гестерона) состоит из двух субъединиц: одной (А), обладающей неспецифическим связывающим сродством к ДНК, и второй (В), имеющей специфическое сродство к хроматину клеток яйцеводов. Избирательное. связывание прогестерон-рецепторных комплексов определяется взаимодействием В-субъединицы с особой фракцией негистоновых белков хроматина, которая может обусловливать тканевую специфичность действия прогестерона. Такой двойной процесс связывания мог бы повышать матричную активность хроматина, обеспечивая доступность мест инициации синтеза авидиновой и других мРНК, кодирующих белки яйцевода [84].

Несмотря на эти данные о значении связывания с ДНК и хро­матином для ядерных эффектов стероидных гормонов, все же оста­ются сомнения относительно природы акцепторных участков и ро­ли большинства процессов связывания, наблюдаемых в ядре. Эстрадиолрецепторный комплекс можно экстрагировать из ядер матки в комбинации с рибонуклеопротеидом, а активированные стероидрецепторные комплексы прочно связаны с ядерными гистонами и основными негистоновыми белками ядра. Таким образом, как ядерные белки, так и ДНК, по-видимому, принимают участие в процессе связывания хроматином, который протекает, очевидно, как в нуклеосомах, так и в промежуточных участках хроматина, доступных для нуклеазного переваривания [96]. Кроме того, специ­фическое связывание эстрогенов и андрогенов обнаружено в бесхроматиновом ядерном матриксе тканей-мишеней половых гормо­нов: в областях репликации ДНК, а также процессинга и транс­порта ядерных РНК (яРНК) [97].

Высокую связывающую емкость ядра по отношению к гормон-рецепторным комплексам трудно согласовать с представлением о том, что активированные комплексы связываются с ограниченным числом ядерных акцепторных мест, регулируя лишь несколько специфических генов. Действительно, насыщение ядерных мест гормонрецепторными комплексами наблюдается не всегда, и при стимуляции физиологическими концентрациями гормона трансло­кации может подвергаться до 10 000 комплексов. Эти данные сви­детельствуют о связывании транспонированных гормонрецепторных комплексов со многими ядерными участками, обладающими низким сродством, что маскирует взаимодействие с небольшим числом акцепторных мест, определяющее регуляцию генов [81]. Тем не менее линейные корреляции между биологическими реак­циями (такими, как синтез мРНК) и насыщенностью рецепторов удается наблюдать вплоть до нескольких тысяч рецепторов в одном ядре [69].