ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ ГИПЕРПЛАЗИИ ЭНДОМЕТРИЯ У ПАЦИЕНТОК ПРЕМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ВОЗРАСТА

Ю.Э. Доброхотова, Л. В. Сапрыкина

Кафедра акушерства и гинекологии 2 лечебного факультета

ГБОУ ВПО “Российский национальный исследовательский медицинский университет

им. Н. И. Пирогова ” Минздравсоцразвития РФ, Москва

Были обследованы 123 пациентки пременопаузального возраста с рецидивирующей гиперплазией эндометрия (ГЭ). Предшествующее лечение гестагенами оказалось неэффективным. Проводилось изучение клинических, ультразвуковых и гистологических признаков ГЭ. С целью лечения ГЭ был назначен агонист гонадотропин- рилизинг-гормона бусерелин. Женщины обследовались через 3 и 6 месяцев от начала курса лечения. Клинические проявления ГЭ отсутствовали среди 93,5 % пациенток.

Ключевые слова: гиперплазия эндометрия, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, бусерелин

123 premenopausal patients with recurrent endometrial hyperplasia (EH) were evaluated. Previous treatment with progestins was ineffective. The clinical, ultrasound and histological evidence of EH were examined. Gonadotropin- releasing hormone agonist buserelin was administered for the treatment of EH. The women were reexamined at3 and 6 months after start of treatment. There were no clinical manifestations ofET in 93,5 % of patients.

Keywords: endometrial hyperplasia, gonadotropin-releasing hormone agonists, buserelin

Эндометрий - гормональночувствительная ткань, обладающая способностью динамично реагировать на любые изменения гомеостаза — от гиперплазии до атрофии. Нередко эти состояния последовательно сменяют друг друга и являются звеньями одной цепи нарушений репродуктивной системы [1]. Гиперплазия эндометрия(ГЭ) относится к мультифакторным заболеваниям, развивающимся в результате комплексного действия генов, гормонов, факторов роста, цитокинов на фоне воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды [2]. Высокая частота (10-50 %) малигнизации ГЭ делает данную патологию не только медицинской, но и социальной проблемой нашего времени. Малигнизация ГЭ происходит в 0,25-50,00 % случаев и определяется морфологическими особенностями заболевания, длительностью его рецидивирования, а также возрастом пациентки [3].

Адекватная патогенетически обоснованная терапия ГЭ приводит к нормализации менструальной функции и стабильному функционированию репродуктивной системы, что позволяет избегать многократных лечебнодиагностических выскабливаний полости матки [4]. Общеизвестно, что эффект лечения ГЭ зависит от варианта гормонотерапии: эффективность гестагенов достигает 70 %, антигонадотропинов 71-75 %, препаратов группы агонистов гонадотропин-рилизинггормона (аГнРГ) 83-93,3 % [5-7]. Отсутствие положительного результата при гестагенотерапии нередко обусловлено неадекватно подобранной дозой препарата, наличием очаговой гиперплазии на фоне атрофии эндометрия либо хронического эндометрита, прорывных маточных кровотечений, формированием побочных эффектов в виде метаболических нарушений, ухудшением течения соматических заболеваний [8]. При ведении пациенток с рецидивирующей ГЭ (после терапии гестагенами) с целью повышения эффективности лечения целесообразно назначение аГнРГ.

Широкое внедрение аГнРГ в клиническую практику лечения большого числа гормоночувствительных заболеваний послужило поводом к дальнейшему изучению механизмов их действия. Показано, что после связывания аГнРГ с рецепторами на поверхности гонадотропных клеток происходит интенсивное высвобождение лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов, опосредованно увеличение синтеза эстрадиола в яичниках. Продолжительное воздействие аГнРГ на гипофиз в течение нескольких часов приводит к десенситизации его клеток, быстрому уменьшению интенсивности синтеза и высвобождения гонадотропинов,особенно ЛГ. В таком состоянии гонадотропные клетки могут оставаться до тех пор, пока воздействие высокихдоз аГнРГ на гипофиз продолжается [9].

Этот феномен называют «медикаментозной кастрацией». Угнетение стероидогенеза, вызываемое аГнРГ, индуцирует атрофию эндометрия, эктопических эндометриальных желез и стромы. Блокада является обратимой, т. к. после отмены аГнРГ полностью восстанавливается чувствительность аденогипофиза к гипоталамической стимуляции [6,10]. Бусерелин-лонг ФС (ЗАО «ФСинтез», Россия) является аГнРГ, рекомендованным при всех видах пролиферативных процессов матки. Препарат обеспечивает стойкий терапевтический эффект при внутримышечном введении 1 раз в 28 дней в дозировке 3,75 мг. Возможно эндоназальное использование препарата Бусерелин ФСинтез по 300 мкг 3-4 раза в сутки (900-1200 мкг/сут). Медикаментозная терапия ГЭ осуществляется в течение 6 месяцев после верификации диагноза [11].

Безопасное использование Бусерелина-лонг ФС обусловлено отсут ствием влияния на углеводный и липидный обмены, гепатобилиарную, сердечно сосудистую, свертывающую системы. Именно поэтому возможно использование Бусерелина-лонг ФС при сахарном диабете, ожирении, артериальной гипертензии, варикозной болезни и т. д.

Цель настоящего исследованияоценка качества лечения больных рецидивирующей ГЭ с использованием препарата Бусерелин-лонг ФС.

Материал и методы

Были обследованы 123 пациентки пременопаузального возраста с раздельным лечебно диагностическим выскабливанием (РДВ) в анамнезе по поводу ГЭ. Проведенная терапия гестагенами оказалась неэффективной, согласно результатам гистологического исследования в анамнезе.Средний возраст пациенток составил 46,7 ± 1,1 года.

Неоднократное РДВ (более двух процедур) под контролем гистероскопии было выполнено 58 (47,15 %) больным.

Интервал между выскабливаниями в 52,85 % случаев составил менее года, (в среднем 7,9 ±1,8 месяца), более года -в 47,15 % (в среднем 19,8 ±4,1 месяца). Двадцати одной (36,21 %) пациентке с верифицированным диагнозом «гиперплазия эндометрия» в анамнезе проведена гормональная терапия (гестагены) с положительным эффектом в течение 6-9 месяцев. Однако через 3-10 месяцев после прекращения лечения наблюдались рецидив кровотечения и ГЭ. Контрольную группу составили 30 женщин пременопаузального возраста, которым планировалась заместительная гормональная терапия. Этим больным биопсия эндометрия выполнена с целью исключения его патологии. Средний возраст пациентокконтрольной группы составил 47,80 ±1,75 года.

Наряду с клинико-анамнестическими методами в комплекс диагностических мероприятий включили ультразвуковое исследование (УЗИ), гистероскопию, РДВ стенок полостиматки, патоморфологическое исследование эндометрия.

УЗИ органов малого таза выполненона аппарате ULTRAMARC8 фирмыАТЬ (США), снабженном секторальным механическим датчиком с диапазоном частот 5,0, 7,5 МГц, и аппарате ACUSON 128/ХР-10 фирмы ACUSON (США) с мультичастотным секторным датчиком 2,5-4 МГц, мультичастотным конвексным датчиком 2,5-3,5 МГц и линейным датчиком 5,0, 7,0 МГц.

Гистероскопия выполнена с помощью эндоскопического оборудования фирмы «Karl Storz» (Германия) по стандартной методике. Под контролем гистероскопии осуществлено

РДВ слизистой оболочки цервикального канала и стенок полости матки.

При патоморфологическом исследовании слизистой оболочки матки путем кюретажа или Pipel-биопсии получена ткань эндометрия; материал зафиксирован в 10 %-ном растворе нейтрального формалина. После заливки в парафин готовили срезы толщиной 5-6 мкм и окрашивали их гематоксилином и эозином. Морфологическое исследование эндометрия проведено до назначения лечения и после окончания курса терапии с целью оценки ее эффективности.

Результаты исследования

Нарушение менструальной функции у наблюдавшихся женщин впервые отмечено в 44,12 ± 1,3 года, а первое выскабливание полости матки было выполнено у них в 45,17 ±1,5 года, т. е. в среднем спустя год. Выявлено несколько типов нарушений менструальной функции у женщин пременопаузального периода с ГЭ: меноррагия-54 (43,9 %), метроррагия 7 (5,69 %), менометроррагия 62 (50,41%).

Основной жалобой при поступлении были кровянистые выделения из половых путей (61,79 % пациенток). У 38,21 % больных гиперпластические процессы эндометрия были выявлены при контрольном обследовании (УЗИ органов малого таза).

М-эхо (толщина маточного эха) эндометрия в среднем составило 8,52 ±1,12 мм (в т. ч. на фоне кровотечения). У пациенток с ГЭ были выявлены воспалительные заболевания органов малого таза в 69,11 % случаев, миома матки в 27,64 %, аденомиоз в 30,08 % и опухолевидные образования яичников-в 13,82%.

Всем больным под контролем гистероскопии было выполнено РДВ полости матки и цервикального канала. При гистероскопии особое внимание уделено длине полости матки, которая варьировалась от 6,5 до 11,0 см (в среднем 8,23 ± 0,94 см), деформации полости матки за счет миоматозных узлов не отмечено. В результате гистологического исследования были выявлены следующие морфоструктурные изменения слизистой оболочки: простая ГЭ у 71 (57,7 %) пациентки, сложная ГЭ-у 52(42,3 %).

В качестве терапии ГЭ больным был назначен Бусерелин-лонг ФС 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней в течение 6 циклов. С целью профилактики развития остеопороза всем женщинам, получавшим гормональное лечение, дополнительно назначен Кальций-ЭЗ Никомед по 2 таблетки в день во время еды в течение всего курса гормонотерапии.

Эффективность проводимой терапии оценивали через 3 и 6 месяцев от начала курса лечения.

Анализ жалоб больных обследуемой группы установил, что через 3 месяца после первой инъекции препарата менструации прекратились у 120 (97,56 %) женщин. У 3 (2,44 %) пациенток в течение первых трех месяцев отмечены скудные циклические кровянистые выделения. Однако при конт рольном обследовании через 6 месяцев после начала применения Бусерелина-лонг аменорея имела место у всех больных. Основным побочным эффектом указанной терапии стало появление на фоне лечения симптомов гипоэстрогенного состояния: у 48,78 и 78,86 % больных через 3 и 6 месяцев соответственно. Степень тяжести этих нежелательных явлений не потребовала отмены препарата, и они, как правило, купировались приемом фитоэстрогенов.

При УЗИ, выполненном черезЗ месяца и после окончания лечения, оценены величина Мэхо, эхо-генность, эхоструктура и состояние контуров эндометрия. Через 3 месяца было выявлено достоверное снижение (р < 0,05) средней величины М-эхо обследуемых пациенток по сравнению с аналогичным показателем до начала терапии (рис. 1). Величина М-эхо достоверно не различалась у пациенток со сложной и простой ГЭ, составив в среднем 2,57 ± 0,77 мм. Необходимо отметить, что УЗИ выполнялось на фоне ятрогенной аменореи. Завершающее УЗИ было выполнено на 32-35-й день после последней инъекции Бусерелина-лонг. При этом эхоскопических признаков ГЭ выявлено не было. Величина М-эхо не превышала нормативных показателей, достоверно отличалась от исходного значения и составила 3,43 ±0,33 мм. Согласно дизайну исследования, через 1-3 месяца после окончания курса лечения с целью оценки его эффективности 45 (36,58 %) пациенткам была выполнена контрольная гистероскопия с РДВ. Тридцати женщинам она проведена на фоне аменореи, 15 в раннюю пролиферативную фазу. При этом у 34 (75,56 %) больных была выявлена атрофия слизистой оболочки, у 11(24,44 %) эндометрий был бледнорозового цвета с мелкими кровоизлияниями на отдельных участках, что соответствовало гистероскопической картине фазы ранней пролиферации. Pipel-диагностика проведена 75 (60,98 %) пациенткам. Полученный исследованию. У 60 (76,92 %) больных клеточный состав соответствовал пролиферативной фазе менструального цикла. У 15 (19,23 %) больных в аспирате отсутствовали клетки эндометрия, что было расценено как его атрофия. Трем (3,85 %) женщинам Pipelбиопсию выполнить не удалось из-за облитерации полости матки на уровне внутреннего зева.

Клинические проявления ГЭ у этих пациенток отсутствовали. Дальнейшее наблюдение за этими больными включало УЗИ органов малого таза с целью контроля величины М-эхо. Результаты морфологического исследования эндометрия явились наиболее важным критерием эффективности проведенного лечения (рис. 2) У 8 (6,5 %) пациенток с имевшейся до лечения сложной ГЭ после лечения аГнРГ был также выявлен данный морфологический вариант ГЭ без атипии. Следует отметить, что среди женщин, у которых отсутствовал эффект от лечения, ни в одном случае мы не наблюдали прогрессирования процесса: патоморфологический диагноз у них при контрольном исследовании соответствовал исходному. Этим пациенткам с целью лечения ГЭ была выполнена аблация эндометрия.

Таким образом, в ходе нашего исследования получены данные, подтверждающие положительное терапевтическое воздействие Бусерелина-лонг ФС на лечение ГЭ у пациенток пременопаузального возраста.

Литература

  1. Бантыш Б. Б. Выявление информативных визуальных факторов по изображениям с гистологических препаратов при железистой гиперплазии эндометрия // Вестник новых медицинских технологий 2006. Т. XIII. № 4, 122 с.
  2. Мустафаева А.С. Оптимизация тактики ведения гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста. Дисс. канд. мед. наук. Алмата, 2010.
  3. Novae L, Grigore Т, Cernea N, at al. Incidence of endometrial carcinoma in patients with endometrial hyperplasia. Eur J Gynaec Oncol 2005;26( 5);561 -63.
  4. Федина E.B. Значение исследования системы гемостаза для выбора тактики ведения больных репродуктивного периода с гиперпластическими процессами эндометрия. Дисс. канд. мед. наук. М. 2007.
  5. Каппушева Л.М. Комарова С.В. Ибрагимова З.А. Коган О.М. Современные подходы к лечению больных с маточными кровотечениями в перименопаузе// Вопросы акушерства гинекологии и перинатологии Т. 4. № 3. С. 54-60.
  6. Тихомиров А.Л. Лубнин Д.М. Патогенетическое обоснование применения агонистов ГнРГ в терапии сочетанной гинекологической патологии // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии Т. 5. № 1. С. 82-7.
  7. Ivanov S, Kovachev Е, Tsonev A, Abbud А. Modern tendencies in treatment of atypical glandular hyperplasia-our and foreign experience. Akush Ginekol 2010;49(2):47-9.
  8. Таюкина И.П. Мустафина Л.М. Тихоновская О.А. Логвинов С.В. Экспрессия рецепторов стероидных гормонов и морфофункциональное состояние эндометрия у больных с аномальными маточными кровотечениями // Бюллетень сибирской медицины 2009. № 2. С. 50-6
  9. Манухин И.Б. Тумилович Л.Г. Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М. 2001. 247 с. 10
  10. Лубнин Д.М. Тихомиров А.Л. Принципы лечения миомы матки: от агонистов ГнРГ до эмболизации маточных артерий // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2005. Т. 4. № 4. С. 76-82.
  11. Михельсон А.Ф. Романовская А.Г. Дифференцированный подход к применению бусерелина у женщин репродуктивного возраста с гиперплазией эндометрия // Фундаментальные исследования 2007. № 12. С. 25.