Лечебные подходы к терапии АГЭ

В историческом плане лечебные подходы к терапии АГЭ претерпели существенную эволюцию. которую условно можно разделить на четыре этапа. На первом этапе клиницисты придерживались мнения о возможности наблюдения за этими больными, ограничиваясь симптоматической терапией.

Этот этап можно охарактеризовать как тактику «невмешательства». В какой-томере такой подход оправдывался наблюдениями о длительном периоде стабильного состояния АГЭ без признаков прогрессии заболевания. Но самое главное, что объективно обусловило такой подход «невмешательства», — отсутствие эффективных гормональных препаратов, могущих препятствовать пролиферации эндометриального эпителия.

Второй этап характеризуется радикальным подходом к лечебной тактике, когда лечение больных АГЭ любого возраста было стандартным и выполнялась гистерэктомия, которая часто дополнялась овариоэктомией. При этом нередко в удаленном препарате не находили АГЭ, что ставило под сомнение целесообразность проведения операции, особенно у пациенток репродуктивного возраста.

Третий этап обозначен появлением в клинической практике высокоактивных синтетических прогестинов и комбинированных эстроген-прогестиновых (контрацептивных) препаратов. На этом этапе большое распространение получила гормонотерапия АГЭ. При этом полагали, что операция отходит на второй план, будучи уместной, главным образом, п ри неуспехах гормонального лечения.

Четвертый этап характеризуется индивидуализированным применением гормонотерапии и операции в зависимости от возраста пациентки и морфологической формы АГЭ. Индивидуализация лечебной тактики особенно показана в репродуктивном периоде, когда лечение призвано сохранить не только орган, но и менструальную и генеративную функции.

Лечения АГЭ

При планировании лечения пациенток с АГЭ важно помнить, что атипические изменения, определяемые в материале соскоба эндометрия, могут служить лишь фоном уже существующей аденокарциномы эндометрия. Так, при исследовании операционных микропрепаратов АГЭ последняя сочеталась с аденокарциномой в 12% случаев (до 40-летнего возраста) и до 40% (после 50 лет).

Уточнение диагноза облегчается выполнением гистероскопии (гистерографией) и прицельной биопсией.

Адекватным методом лечения атипической гиперплазии эндометрия в любом возрастном периоде является терапия прогестинами .

 Лечение прогестинами

 Лечение прогестинами направлено на предупреждение перехода атипической гиперплазии в инвазивный рак, повышение структурной и клеточной дифференцировки, секреторную трансформацию и десквамацию эндометрия, с последующим развитием атрофических изменений слизистой оболочки полости матки.

Исследованиями последнего времени показана способность тамоксифена усиливать чувствительность эндометрия к прогестинам. за счет его способности увеличивать синтез цитоплазматических рецепторов к прогестинам (Вишневский А. С. и др. 1993). Эти данные позволили обосновать необходимость включения тамоксифена в схему прогестинотерапии АЖГ уже на первом этапе лечения.

Схема сочетанной прогестинотерапии.

Представляется наиболее результативной двухэтапная схема сочетанной прогестинотерапии.

  1. На первом этапе. длительностью 6 месяцев, вводится прогестин в постоянном режиме (оксипрогестерона капронат по 500 мг 3 раза в неделю, внутримышечно, или Медроксипрогестерона ацетат (Провера) 250 мг в день, внутрь, в сочетании с тамоксифеном в дозе 20 мг в день, на протяжении всего первого этапа лечения) с целью устранения атипических изменений в эпителии желез, снижения пролиферативной активности клеток и перехода слизистой оболочки полости матки в состояние атрофии. Клинически это проявляется в прекращении кровотечения и установлении стойкой аменореи на весь период лечения. После проведения двухмесячного курса лечения (суммарная доза ОПК 12,0 г, Проверы — 14,0 г) необходимо контрольное диагностическое выскабливание слизистой полости матки. Если в соскобе сохраняются элементы атипической гиперплазии, то делается вывод о недостаточной чувствительности к прогестинам и обсуждается вопрос о показаниях к хирургическому лечению. Если же элементы АГЭ регрессировали, то терапия прогестинами продолжается далее, до 6 месяцев: ОПК по 500 мг 2 раза в неделю — 3-й и 4-й месяцы, и по 500 мг один раз в неделю — 5-й и 6-й месяцы.

Провера назначается соответственно по 250 мг 3 раза в неделю в течение 3-го и 4-го месяцев и по 250 мг 2 раза в неделю в течение 5-го и 6-го месяцев. Доза Тамоксифена сохраняется прежней — 20 мг в день.

В результате такого подхода к терапии АГЭ удается достигнуть излечения у 80–85% больных, в результате чего достигается полная регрессия АГЭ, секреторная трансформация, а затем атрофия слизистой оболочки. На втором этапе лечения после гистологически доказанной регрессии АГЭ у больных, находящихся в репродуктивном периоде (до 46 лет), основной задачей является формирование правильного менструального цикла.

С этой целью: – пациентка, с 5-го дня менструальноподобной реакции, которая может наступить через 8–10 дней после последнего введения прогестина, переводится на циклическое лечение комбинированными (эстроген-прогестиновыми) противозачаточными препаратами, назначаемыми по контрацептивной схеме в течение 4–6 циклов. При этом предпочтение отдается препаратам второго поколения с большой прогестиновой активностью (Микрогинон, Ригевидон) У пациенток старше 46 лет (46–55 лет) стероидные противозачаточные препараты назначаются в постоянном режиме (1 таб. в день) в течение 3–4 месяцев, что приводит к сохранению стойкой аменореи.

  1. У молодых женщин . заинтересованных в беременности, на втором этапе лечения показано применение стимуляторов овуляции (кломифена цитрат, аналоги Гн-Рг). Наступление беременности на фоне этого лечения с ее естественным гестагенным влиянием на слизистую оболочку матки предотвращает возможность рецидива АГЭ. отмены прогестинов.

При поликистозе яичников у больных молодого возраста, после достижения излечения АГЭ, целесообразно выполнение клиновидной резекции яичников с целью восстановления овуляторных менструальных циклов и предупреждения рецидива заболевания.

В последнее время получены убедительные клинические данные, что антиэстроген Тамоксифен способен значительно повышать чувствительность рака эндометрия к прогестинам. Поэтому в некоторых исключительных случаях (молодой возраст пациентки или наличие высокого риска хирургического лечения у пациентки с отягощенной соматической патологией в перименопаузе ), при сохраняющейся АГЭ после первых двух месяцев лечения возможно продолжение прогестинотерапии в комбинации с Тамоксифеном (20 мг в день, внутрь), в течение двух последующих (третий и четвертый) месяцев лечения. Если к четвертому месяцу лечения, при гистологическом исследовании соскоба слизистой оболочки АГЭ не определяется, то гормонотерапия продолжается в течение пятого и шестого месяцев. Если же элементы АГЭ сохраняются, то повторно рассматривается вопрос о хирургическом лечении.

Следовательно, в зависимости от возраста пациентки гормонотерапия на втором этапе модифицируется, но преследует единственную цель — излечение АГЭ, поэтому должна быть длительной (10–12 месяцев). При отсутствии эффекта от лечения в результате трехмесячной гормонотерапии показано выполнение экстирпации матки с придатками (у молодых женщин в возрасте до 35 лет возможно сохранение яичников ).

Отдаленные (5-летние) результаты лечения пациенток с АГЭ прослежены в работе Я. В. Бохмана, Л. В. Арсеновой и А. А. Никонова (1992), выполненной в онкогинекологическом отделении НИИ онкологии МЗ РСФСР, в которой рассмотрены многие важные аспекты лечения и оценка эффективности гормонотерапии АГЭ. Опыт авторов основан на наблюдении за 220 пациентками АГЭ. Из этого числа у 104 определялась структурная атипия (средний возраст 43,9 года), и у 116 — с клеточной АГЭ (средний возраст 47,2 года). Как отмечают авторы, для «структурной атипии характерны тесное очаговое или диффузное расположение желез, с узкими прослойками стромы между ними. В гистологических срезах выраженная извитость желез и их древовидное ветвление проявляется причудливой формой их сочетаний, почкованием эпителия, образованием ложных сосочков и криброзных структур».

Клеточная атипия «чаще всего сочетается со структурной и разделяется на слабую, умеренную и тяжелую. При микроскопическом исследовании определяются крупные клетки железистого эпителия с клеточной и ядерной атипией. Эпителий, выстилающий железы, многорядный и многослойный с нарушением полярности расположения клеток. Ядра определяются как гипохромные (при умеренной атипии) или гиперхромные (при тяжелой).

Многорядность расположения ядер и крупнозернистость хроматина, эозинофильная окраска цитоплазмы нарастают по мере выраженности атипии. При сочетании тяжелой структурной и клеточной атипии определяются так называемые ложные сосочки, лишенные стромы и состоящие из нагромождения эпителиальных клеток». Это подробное описание морфологической картины АГЭ весьма убедительно свидетельствует об исключительной сложности, с которой сталкивается патолог при проведении дифференциального диагноза АГЭ и высокодифференцированной аденокарциномы эндометрия.

На материале авторов показано, что АГЭ в репродуктивном возрасте чаще возникает на фоне железистой гиперплазии (79,5%), в постменопаузе — атрофии (68,4%). У оперированных больных в значительном числе наблюдений определялись гиперплазия стромы яичников (70,0%) и фолликулярные кисты (45,0%). Эти данные могут рассматриваться как морфологический маркер гиперэстрогении и косвенный показатель ее роли в генезе заболевания.

Пятилетние результаты гормонотерапии АГЭ в зависимости от морфологической формы заболевания представлены в табл. 6.2 (Бохман Я. В. и др. 1992).

Отдаленные (5-летние) результаты прогестинотерапии больных АГЭ в зависимости от морфологической формы заболевания

Примечание. I — клинический эффект и морфологическая норм ализация эндометрия; II — морфологическая нормализация эндометрия при отсутствии клинического эффекта; III — отсутствие клинического и морфологического эффекта.

Как видно из приводимых результатов лечения АГЭ, адекватно проведенная прогестинотерапия является эффективным методом лечения, обеспечивающим стабильное выздоровление (77,6% 5-летних излечений), а у молодых пациенток — сохранение репродуктивной функции. Из 86 прослеженных авторами пациенток репродуктивного возраста беременность наступила у 17 (19,8%).

Основной причиной недостаточной эффективности гормонального лечения АГЭ являются органические изменения в миометрии и яичниках. Прежде всего, следует отметить неблагоприятное влияние сопутствующей миомы матки, особенно если определяется субмукозное расположение узлов. При интрамуральных узлах миомы назначение прогестинов также может быть неэффективным.

Это объясняется снижением тонуса миометрия при длительном введении больших доз прогестинов, что морфологически проявляется отеком тканей, а клинически — кровотечением. Другой причиной неэффективности прогестинотерапии АГЭ могут служить органические изменения в яичниках (текома, гиперплазия стромы, тека-фолликулярные кисты). Поэтому при неуспехе гормонотерапии следует искать органические изменения в матке и яичниках и шире ставить показания к хирургическому лечению.

Критериями для оценки эффективности прогестинотерапии служат двухмесячный срок (8 недель) ее проведения и адекватная доза прогестина. Если по прошествии этого времени лечения и получения указанной дозы прогестина сохраняются элементы АГЭ и (или) продолжаются эпизодические кровотечения, то гормонотерапию следует признать неэффективной и необходимо решать вопрос о хирургическом лечении.

Лечение больных с АГЭ в любом возрасте должно начинаться с назначения прогестинов при уверенности в отсутствии аденокарциномы эндометрия (подтвержденной гистерографией или гистероскопией), сопутствующей миомы матки или опухоли яичников. В случае успешного лечения у молодых женщин такой подход позволяет сохранить менструальную функцию и возможность материнства. У пациенток старшего возраста гормональное лечение позволяет избежать риска оперативного вмешательства, который может быть значительным, учитывая большой объем операции и сопутствующие заболевания.

В целом, следует отметить высокую эффективность методов прогестинотерапии в лечении пациенток с гиперпластическим процессами эндометрия, осложненными мено-метроррагиями. В большинстве клинических ситуаций прогестинотерапия позволяет не только избавить больных от маточных кровотечений и необходимости хирургического вмешательства, но и способствует нормализации слизистой оболочки матки, что, по существу, может рассматриваться как профилактика рака эндометрия.

Другими словами, с помощью прогестинотерапии реализуется основная задача медицинской реабилитации больных гиперпластическими процессами эндометрия — сохранение органа и его нормальной функции.

Прогестинотерапия железистой гиперплазии эндометрия в пери- и постменопаузе, осложненной маточными кровотечениями, обосновывается теми же соображениями, что и терапия этих состояний в репродуктивном периоде.

У этих пациенток важно исключить онкопатологию эндометрия и гормонпродуцирующие опухоли яичников . После раздельного диагностического выскабливания слизистой оболочки полости матки и УЗИ матки и ее придатков, на втором этапе решается вопрос о выборе препарата и схеме лечения.

При длительности аменореи менее года и возникающих ациклических маточных кровотечениях после этого периода, адекватной терапией следует считать назначение эстроген-прогестиновых комбинаций последовательного типа (Климонорм, Климен, Фемостон 1/10, 2/10), продолжительностью 6–8 циклов.

При возникновении маточных кровотечений на фоне продолжительной аменореи более 1 года, после обследования, рекомендуется назначение «чистых» прогестинов (Провера, Норколут, Ливиал), в постоянном режиме приема, на протяжении 3–4 месяцев. Весьма эффективно введение ВМК «Мирена» .

Помогает адекватному выбору схемы лечения и препарата для данной группы пациенток (в смысле рекомендации «циклической» или «постоянной» схемы назначения препарата ) определение уровня гонадотропной активности по содержанию ФСГ в крови (табл. 6.3).

Выбор препарата для прогестинотерапии метроррагии в пери- и постменопаузе в зависимости от уровня гонадотропной активности (ФСГ)

При величине ФСГ менее 15 МЕ/л можно считать, что у данной пациентки «механизм менопаузы» еще не сформировался, сохраняется поздний репродуктивный период, и адекватной гормонотерапией для нее будет циклическая схема. При определении высоких значений ФСГ (более 15-20 МЕ/л) можно полагать, что «механизм менопаузы» уже сформировался, и адекватной схемой лечения для данной пациентки будет прием «чистых» прогестинов в постоянном режиме.