Механизм действия аналогов ГнРГ

По своей структуре аналоги ГнРГ близки к гонадолибери-ну, но отличаются более высоким сродством к рецепторам ГнРГ При связывании с рецепторами ГнРГ в гипофизе агони-сты активизируют их и таким образом повышают секрецию Л Г и ФСГ, но при повторном назначении (используя ежедневную форму агониста ГнРГ) или при применении депо-препаратов наступает фаза блокады гипофиза (десенситиза-ция), связанная с уменьшением числа рецепторов к ГнРГ на гонадотрофах (River J. et al. 1996). Для надежной десенсити-зации гипофиза требуется длительное, не менее недели, применение агонистов ГнРГ. При использовании агонистов ГнРГ возникает дефицит эндогенного ФСГ, что требует для достижения адекватной стимуляции применения более высоких доз гонадотропных препаратов. Агонисты гонадолиберина применяются по двум схемам — так называемым короткому протоколу и длинному протоколу. По короткому протоколу гонадотропины назначаются через несколько дней (1—3 дня) после того, как начато введение агонистов ГнРГ. По длинному протоколу стимуляция овуляции гонадотропинами начинается только после того, как наступит фаза десенситизации гипофиза и снизится выработка эндогенных ФСГ и ЛГ Результаты многочисленных исследований, в том числе данные мета-анализа (Daya S. 1999), показывают, что стимуляция по «длинному» протоколу приводит к более интенсивному росту фолликулов и большей частоте наступления беременности. Поэтому подавляющее большинство специалистов до появления ант-ГнРГ применяли агонисты ГнРГ по «длинному» протоколу.

Механизм действия антагонистов ГнРГ практически противоположен действию агонистов. Ант-ГнРГ непосредственно конкурентно блокируют рецепторы ГнРГ в гипофизе

Применение антагониста гонадотропин-рилизинг гормона ганирапикса в программе ЭКО 245

Рис. 1. Показаны характерные различия между действием агонис-тов и антагонитов ГнРГ.

Для достижения эффекта супрессии требуется разная длительность введения

(Felberbaum R. Lunenfeld В. et al. 2002). Активации рецепторов при этом не происходит, и количество рецепторов ГнРГ в гипофизе не снижается. В отличие от агонистов ГнРГ антагонист действует немедленно (снижение уровня ЛГ наблюдается уже через несколько часов) и прочно связывается с рецептором ГнРГ, не вызывая его активации (рис. 1 и табл. 1). Благодаря удачной химической формуле (рис. 2) рецептор-

Таблица 1 Сравнение механизма действия антагонистов и агонистов ГнРГ

246 3. Бесплодный брак

Рис. 2. Сравнение структуры ганиреликса и естественного ГнРГ

связывающая активность ганиреликса превосходит активность природного ГнРГ в 9 раз при минимальной из всех антагонистов ГнРГ способности связываться с рецепторами ги-стамина.

Подавление функции гипофиза становится более контролируемым. Степень подавления секреции гонадотропи-нов напрямую зависит от дозы антагониста ГнРГ (Obery J. et al. 1999). Антагонисты ГнРГ назначают во время стимуляции суперовуляции на непродолжительное время, когда фолликулы вступили в завершающую фазу роста и существует риск преждевременного выброса Л Г (обычно с 6-го дня стимуляции). Эндогенный ФСГ подавляется только в позднюю фолликулиновую фазу; по этой причине для цикла контролируемой стимуляции суперовуляции требуется меньшая доза ФСГ. Более того, действие антагонистов хорошо обратимо. После отмены препаратов функция гипофиза быстро восстанавливается (после инъекции ганиреликса — в течение 2 сут.).

Фармакодинамика ганиреликса

После введения ганиреликса происходит значительное снижение уровня гонадотропинов в крови, причем уровень лютеинизирующего гормона снижается в большей степени, чем уровень ФСГ. Так, после однократного введения 0,25 мг ганиреликса концентрация ЛГ снижается на 74%, а уровень ФСГ - на 32% (Obery J.

et al. 1999). Супрессия после однократного введения длится в течение 4—16 ч после инъекции (см. рис. 3).

Период полужизни ганиреликса составляет около 13 ч. На протяжении ежедневного курса применения ганиреликса его концентрация в крови сохраняется достаточной для подавления гонадотропной активности гипофиза и предупреждения преждевременного выброса ЛГ. После многократного введения концентрация ганиреликса в крови сохраняется

Применение антагониста гонадотропин-рилизинг гормона ганиреликса в программе ЭКО 247

Рис. 3. Уровень ЛГ и ФСГ в сыворотке крови после подкожного, однократного введения 0,25 мг ганиреликса

в эффективных пределах в течение 2—3 дней (Obery J. et al. 1999). Таким образом, фармакокинетику препарата характеризуют: быстрое начало действия (в течение нескольких часов), связанное с высокой биодоступностью и прямым блокирующим действием на рецепторы гонадотрофов; быстрое восстановление уровня гонадотропинов после прекращения инъекций, связанное с быстрым выведением ганиреликса из организма и немедленной обратимостью его действия на рецепторы. Фармакокинетика ганиреликса предсказуема и пропорциональна введенной дозе. Описанные качества препарата (табл. 2) позволяют точно контролировать активность гипофиза, своевременно подавлять ее и восстанавливать.

Таблица 2 Основные фармакокинетические и фармакодинамические свойства ганиреликса

Период полувыведения —13 ч

Период последействия — 2—3 дня

Биодоступность после подкожного введения — 90%

Фармакокинетика пропорциональна дозе

Зависимое от дозы подавление функции гипофиза

Быстрое восстановление функции гипофиза после прекращения