Применение Люкрина депо при эндометриозе, миоме матки и других заболеваниях.

Ушкалова Е.А. проф. кафедры общей и клинической фармакологии РУДН

Эндометриоз и миома матки относятся к числу наиболее распространенных гинекологических заболеваний. Так, миома матки является самой часто встречающейся опухолью у женщин позднего репродуктивного (35-45 лет) и пременопаузального (46-55 лет) возраста. Ее частота среди женщин старше 35 лет достигает 25-40%. Эндометриозом только в США страдают более 5 млн. женщин. Эндометриоз наблюдают примерно у 3-10% женщин 15-45 лет. Среди женщин с бесплодием частота эндометриоза достигает 30-50% .

Эндометриоз и миома матки являются лидирующими причинами гистерoэктомии, однако сейчас, наряду с хирургическими вмешательствами, важное место в терапии этих заболеваний отводят консервативной гормональной терапии. По мнению некоторых авторов, существующие в настоящее время показания к удалению детородного органа при миоме матки необоснованно расширены. Накопленные данные клинических исследований и наблюдений позволяют предположить, что значительную часть пациентов можно успешно лечить современными лекарственными средствами.

Хирургическое вмешательство остается ведущим методом лечения эндометриоза, однако внедрение в медицинскую практику в 60-70-е годы ХХ столетия андрогенов, прогестагенов и их комбинаций позволило значительно улучшить результаты лечения. Разработанные в последующем новые группы гормональных лекарственных средств расширили возможности консервативной терапии эндометриоза, позволив в ряде случаев выполнять молодым женщинам нерадикальные хирургические вмешательства и сохранять детородную функцию. Медикаментозная терапия, по-видимому, не приводит к исчезновению эндометриоидных имплантатов, но позволяет значительно подавлять их рост, поэтому хирургическое лечение следует зарезервировать для пациентов, у которых она неэффективна, и для женщин с тяжелыми формами заболевания .

На сегодняшний день наиболее эффективными препаратами для лечения эндометриоза и миомы матки являются агонисты гонадотропинрилизинггормонов (ГнРГ).

Механизм действия агонистов ГнРГ и показания к их назначению при эндометриозе и миоме матки

Механизм действия агонистов ГнРГ связан с восстановлением нарушенных взаимосвязей в гипоталамо-гипофизарной системе, которые возникают у больных эндометриозом и миомой. Помимо гипофиза, рецепторы к ГнРГ обнаружены в ряде тканей, в том числе в яичниках, эндометрии и раковых клетках злокачественных опухолей яичников и молочной железы .

Патогенетической основой назначения гормональной терапии при эндометриозе является уменьшение секреции эстрадиола яичниками вследствие временного угнетения их циклической функции и прекращения гормональной стимуляции. Это приводит к регрессу эндометриоидных очагов, которые подвержены тем же циклическим изменениям, что и нормальный эндометрий.

Воздействуя на систему гипофиз-яичники-эндометрий, агонисты ГнРГ вызывают состояние «медикаментозной псевдоменопаузы», которая носит временный и обратимый характер и сопровождается аменореей. Восстановление регулярных менструаций обычно происходит через 4-10 недель после отмены терапии. Угнетение стероидогенеза, вызываемое агонистами ГнРГ, индуцирует атрофию эктопических эндометриальных желез и стромы и, таким образом, способствуют уменьшению распространенности эндометриоидных поражений и устранению боли примерно у 75-92% больных .

Механизм действия агонистов ГнРГ при миоме матки обусловлен не только прямым угнетающим действием на гладкомышечные клетки, но и сужением сосудов и ухудшением кровоснабжения и питания опухоли. Наличием сосудосуживающего эффекта можно объяснять снижение кровопотери во время энуклеации фибромиом у женщин, предварительно прошедших лечение агонистами ГнРГ .

В сравнительных клинических исследованиях у больных с эндометриозом продемонстрирована равная или более высокая эффективность агонистов ГнРГ по сравнению с препаратами других фармакологических групп, а также их лучшая переносимость .

Отрицательные результаты нескольких небольших исследований сформировали мнение, что агонисты ГнРГ не оказывают положительного влияния на фертильность у женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием. Однако существует достаточно много данных, свидетельствующих в пользу назначения агонистов ГнРГ этой категории пациентов. Так, исследования Французского национального регистра оплодотворения in vitro показали, что длительное применение агонистов ГнРГ приводит к улучшению исходов вспомогательных репродуктивных технологий. Благоприятный эффект агонистов ГнРГ у женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием показан и в ряде других аналогичных исследований. Имеющиеся данные позволяют предположить, что агонисты ГнРГ способствуют наступлению беременности у некоторых категорий женщин с бесплодием, обусловленным эндометриозом.

Агонисты ГнРГ нашли широкое применение и у больных с миомой матки. При миоме их применяют с целью:

  • остановки кровотечения и коррекции анемии в предоперационном периоде;
  • уменьшения кровопотери во время хирургического вмешательства;
  • создания условий для использования лапароскопических методов исследования и улучшения их результатов;
  • консервативного лечения женщин детородного возраста и женщин с высоким хирургическим риском;
  • ослабления боли и кровотечений в случаях, когда нежелательно выполнение экстренного хирургического вмешательства;
  • уменьшения размеров опухоли и облегчения выполнения вагинальной гистероэктомии, если это необходимо.

В большинстве клинических исследований лечение агонистами ГнРГ приводило к значительному уменьшению размеров миомы, а в ряде из них — и к полному исчезновению опухоли. Согласно результатам многочисленных исследований, подтвержденных результатами Кокрановского метаанализа, 3-месячный курс терапии препаратами этой группы приводит к уменьшению объема опухоли в среднем на 40-60%. Значительная вариабельность индивидуального ответа (от 0 до 100%), по-видимому, объясняется гетерогенностью структуры миом.

У женщин с анемией, обусловленной меноррагией, агонисты ГнРГ повышают эффективность препаратов железа, способствуя значительному повышению уровня гемоглобина и снижению потребности в гемотрансфузиях .

Недостатком гормональной терапии является возможность возникновения рецидива заболевания через 6-12 месяцев после отмены агонистов ГнРГ. Возможно, это обусловлено недостаточной продолжительностью курсов лечения, длительность которых ограничивает неблагоприятное влияние препаратов этой группы на минеральную плотность костной ткани (МПКТ). В связи с этим основным методом лечения миомы остается хирургический, а агонисты ГнРГ наиболее часто применяют для подготовки к оперативному вмешательству .

Включение агонистов ГнРГ в предоперационную подготовку больных с миомой позволяет проводить щадящие органосохраняющие операции с использованием эндоскопической техники. Уменьшение под их влиянием размеров миоматозных узлов способствует сокращению времени операции и уменьшению объема кровопотери. После лечения препаратами этой группы возможно наступление беременности .

У женщин, перенесших нерадикальное хирургическое вмешательство с сохранением яичников или их части, агонисты ГнРГ используют в послеоперационном периоде с целью профилактики рецидива эндометриоза .

Эффективность и безопасность лейпрорелина ацетата при эндометриозе

Одним из наиболее хорошо изученных агонистов ГнРГ является лейпрорелина ацетат. В медицинской практике его обычно применяют в форме суспензии для парентерального применения (Люкрин депо, Abbott Laboratories S.A.), обеспечивающей стойкий терапевтический эффект при однократном подкожном или внутримышечном введении в месяц (4 недели).

Лейпрорелина ацетат является синтетическим пептидным аналогом ГнРГ, в 15 раз превосходящим естественный гормон по активности. Он обратимо подавляет выделение гипофизом лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, снижает концентрацию тестостерона в крови у мужчин и эстрадиола — у женщин, вызывает после кратковременной начальной стимуляции десенситизацию рецепторов. Предполагают, что он также может оказывать прямое влияние на эндометриоидные поражения, по крайней мере, у части женщин с экспрессией ГнРГ-рецепторов в тканях. а также оказывать иммуномодулирующее действие, приводящее к снижению цитотоксического действия естественных клеток-киллеров .

Биодоступность депо лейпрорелина одинакова при подкожном и внутримышечном введении и составляет 75% у женщин и 98% у мужчин. Рекомендуемая разовая доза при эндометриозе и миоме матки — 3,75 мг. Женщинам репродуктивного возраста первую инъекцию делают на 3 день после менструации.

В клинических исследованиях у женщин с эндометриозом лейпрорелин (3,75 мг/мес) значительно превосходил по эффективности плацебо и приводил к улучшению объективных и субъективных показателей. Под влиянием препарата наблюдалось уменьшение распространенности эндометриоидных поражений и снижение боли в малом тазу. Эффективность и безопасность депо лейпрорелина, продемонстрированные в клинических исследованиях, позволили рекомендовать его для эмпирического применения при хронической боли в малом тазу у женщин с подозрением на эндометриоз. В данном случае шестимесячные курсы терапии более эффективны, чем трехмесячные .

Лейпрорелин также зарекомендовал себя эффективным средством для предоперационной подготовки при эндометриозе. С этой целью он может применяться более короткими курсами — до 3 месяцев. Короткие курсы терапии депо лейпрорелином также показаны женщинам, которым предстоит лапароскопическое лечение — разрушение эндометриом, спаек и имплантантов с помощью механического, электрического и лазерного воздействия.

В непосредственных сравнительных клинических исследованиях лейпрорелин проявлял равную эффективность при эндометриозе по сравнению с даназолом. В некоторых исследованиях отмечались преимущества лейпрорелина перед даназолом, например, лучший контроль боли в области малого таза. Однако главным преимуществом лейпрорелина является его более благоприятный (по сравнению с даназолом) профиль побочных реакций и лучшая переносимость.

Побочные эффекты лейпрорелина являются преимущественно следствием гипоэстрогении, вызываемой препаратом, и характерны для всей группы агонистов ГнРГ. Наиболее неблагоприятным из них является снижение МПКТ при длительном применении. Гипоэстрогенией также обусловлены «приливы», сухость во влагалище и снижение либидо. Напротив, побочные эффекты даназола обусловлены в основном его андрогенным действием и проявляются повышением массы тела, задержкой воды в организме, «приливами», гирсутизмом, огрубением голоса и другими проявлениями вирилизации. При длительном применении даназол может вызывать более существенные изменения липидного профиля крови, чем агонисты ГнРГ. Это, в свою очередь, повышает риск сердечнососудистых осложнений. По данным клинических исследований, частота прекращения лечения из-за побочных реакций составляет для даназола 9,7-20%, а для агонистов ГнРГ — 1-8%. Более того, анализ результатов двух популяционных исследований позволяет предположить, что повышение уровня циркулирующих андрогенов, вызываемое даназолом, приводит не только к ухудшению переносимости препарата, но и к повышению (в 3,2 раза) риска развития рака яичников .

В многочисленных клинических исследованиях и метаанализе показано, что при выборе лекарственного препарата больным эндометриозом лейпрорелину следует отдавать предпочтение перед даназолом. Это объясняется и тем, что обусловленные гипоэстрогенией побочные эффекты лейпрорелина можно успешно корригировать с помощью так называемой «add-back» терапии, т.е. сочетанным применением других лекарственных средств. В частности, в клинических исследованиях, ослабление влияния лейпрорелина на МПКТ наблюдалось при его одновременном применении с низкими дозами эстрогенов, прогестагенов или их комбинации. а также с паратиреоидным гормоном. витамином K2. тиболоном и иприфлавоном .

Леупрорелина ацетат является эффективным вспомогательным средством для индукции овуляции у женщин, страдающих бесплодием. однако вопрос об эффективности препарата при бесплодии, обусловленном эндометриозом, требует дальнейшего изучения .

Эффективность и безопасность лейпрорелина ацетата при миоме матки

Эффективность и безопасность депо лейпрорелина ацетата доказана в адекватных клинических исследованиях у больных с миомой матки. Лечение препаратом приводило к уменьшению численности и гипоплазии клеток миомы, отграничению узлов от окружающих тканей, повышению степени их гиалинизации и коллагенизации и утолщению стенок сосудов. Ультраструктурные изменения свидетельствуют об угнетении на фоне терапии пролиферации клеток опухоли и их некрозе .

Назначение лейпрорелина женщинам репродуктивного возраста c небольшими миоматозными узлами позволяет в ряде случаев затормозить дальнейший рост опухоли и избежать хирургического вмешательства, сохранив таким образом детородную функцию. Однако отмена терапии, как правило, приводит к рецидиву заболевания через 6-12 месяцев, поэтому препарат преимущественно применяют для предоперационной подготовки больных. В клинических исследованиях короткие (3 мес) курсы лечения лейпрорелином приводили к значительному уменьшению размеров матки, сужению сосудов, угнетению неоангиогенеза и улучшению гематологических показателей у больных с сопутствующей анемией. Все эти эффекты способствуют уменьшению частоты хирургических осложнений у женщин, получавших в предоперационном периоде лей-прорелин. При анемии, обусловленной меноррагиями, лейпрорелин, вызывая аменорею, проявлял синергидный эффект с препаратами железа. Применение лейпрорелина в предоперационном периоде позволяло значительно чаще выполнять вагинальную, а не абдоминальную, гистероэктомию (76% против 16% в группе плацебо) .

В настоящее время проводятся исследования, направленные на изучение возможности длительного консервативного ведения больных с миомой матки. Как уже указывалось, рецидив заболевания многие исследователи связывают с недостаточной продолжительностью курсов лечения агонистами ГнРГ, длительность которых, в свою очередь, ограничивает их влияние на МПТК. Возможность длительного безопасного применения депо лейпрорелина уже показана в ряде исследований. Так, в одном из них «add-back» терапия тиболоном позволяла предотвращать снижение МПТК и уменьшать количество «приливов» при лечении депо лейпрорелином в течение двух лет, не приводя при этом к изменениям липидного профиля крови. Исследователи пришли к заключению, что дальнейшие усилия должны быть направлены на определение оптимальной продолжительности терапии, позволяющей, с одной стороны, не подвергать женщин «перелечиванию», а с другой — предотвращать рецидив заболевания, обусловленный преждевременной отменой препарата.

В этом отношении интерес представляет применение лейпрорелина интермиттирующими курсами так называемый оп-режим эффективность которого была продемонстрирована в проспективном открытом исследовании. В этом исследовании депо лейпрорелина ацетата (в/м по 3,75 мг/мес) назначали интермиттирующими курсами продолжительностью по 6 месяцев женщинам с патологическими кровотечениями или дискомфортом (боль и ощущение тяжести и давления в низу живота) на фоне лейомиомы матки. В исследование были включены 30 женщин, однако 10 из них выбыли, не завершив первого курса лечения. Выбывание, по крайней мере, у 4 участниц было, вероятно, обусловлено не отсутствием терапевтического эффекта, а другими причинами, однако согласно протоколу исследования эти случаи трактовали как неудачу лечения. Все оставшиеся в исследовании женщины (n=20) получили первый курс лечения лейпрорелином, повторные курсы назначали при рецидиве симптомов. Девяти женщинам понадобился только 1 курс терапии, семи — 2, двум — 3 и одной — 4 курса. Минимальный интервал между курсами лечения был равен 2 месяцам. Максимальная продолжительность периода наблюдения, в течение которого не понадобилось проведение повторного курса, составила 25 месяцев. Терапевтический ответ длительностью не менее 20 месяцев наблюдался у 45% женщин. В среднем после первых 6 месяцев применения препарата рецидив не возникал в течение 11,6 месяцев, т.е. один курс лечения обеспечивал адекватный контроль симптомов на протяжении 17,6 месяцев. После повторного курса лечения продолжительность терапевтического ответа, как правило, увеличивалась

С целью профилактики снижения МПТК в период лечения женщинам рекомендовали применять препараты кальция и заместительную гормональную терапию, однако аккуратность выполнения этой рекомендации не известна. Измерение МПТК у 15 женщин, получивших не менее

2 курсов лечения, показало, что примерно через 1,4 года (от 1 до 3лет) МПТК в области поясничного отдела позвоночника снизилась в среднем на 2,4% по сравнению с исходным, однако МПТК в области бедра не изменялась. Таким образом, консервативная терапия с применением лейпрорелина позволяла успешно и достаточно безопасно контролировать симптомы лейомиомы матки у 2/3 всех участниц исследования (с учетом выбывших женщин). Следует подчеркнуть, что эффективность медикаментозной терапии не зависела от размеров опухоли. Результаты данного исследования предполагают, что интермиттирующие курсы депо лейпрорелина ацетата могут быть альтернативой хирургическому вмешательству у значительной части женщин с лейомиомой.

Предлагаются и другие методы лечения агонистами ГнРГ, например, «draw-back» терапия — применение высоких доз препарата в течение 8 недель с последующим переходом на пониженные дозы в течение 18 недель. однако их эффективность и безопасность предстоит выяснить в дальнейших клинических исследованиях.

Эффективность лейпрорелина ацетата при других заолеваниях.

Официальными показаниями к применению Люкрина депо на сегодняшний день являются:

эндометриоз (в качестве основной терапии или в дополнение к хирургическому лечению — курсы лечения продолжительностью до 6 месяцев);

фибромиома матки (в качестве предоперационной подготовки к удалению миомы или гистероэктомии и для симптоматического лечения и улучшения состояния у женщин в период менопаузы, которые отказываются от хирургического вмешательства — курсы лечения продолжительностью до 6 месяцев);

прогрессирующий рак предстательной железы (паллиативное лечение). Однако лейпрорелин изучен в клинических исследованиях и по другим показаниям. Например, при преждевременном истинном (центральном) половом созревании детей лейпрорелин уже рассматривают в качестве препарата первого ряда. Достаточно тщательно изучена эффективность и безопасность депо лейпрорелина ацетата при дисфункциональных маточных кровотечениях, происхождение которых не может быть объяснено наличием какого-либо заболевания. Результаты метаанализа клинических исследований показывают, что применение одной дозы (7,5 мг) депо лейпрорелина ацетата в предоперационном периоде у женщин с дисфункциональными маточными кровотечениями ассоциируется с более высокой частотой послеоперационной аменореи и меньшим количеством случаев дисменореи, чем лечение даназолом. Кроме того, лей-прорелин более эффективно индуцирует атрофию эндометрия у этих пациентов. Благоприятный эффект препарата был также показан при метастатическом раке молочной железы, раке эндометрия и яичников, синдроме поликистозных яичников, предменструальном синдроме и гирсутизме .

Таким образом, продолжающиеся исследования лейпрорелина позволяют расширять показания к его применению в гинекологии как у женщин с эндометриозом и миомой матки, так и с другими заболеваниями.

Здоровый образ жизни с современными технологиями

Соглашение об использовании