Рецептор эстрогенов в норме и в опухолях

Когда речь идет об определении концентрации эстрогенных рецепторов, то оказывается, что она в немалом числе случаев новообразований молочной железы имеет более высокий уровень, чем в нормальной ткани, и, казалось бы, нельзя сделать простой вывод о постепенной потере чувствительности к гормонам по мере перехода от "нормы" к "ненорме" и при дальнейшем прогрессировании процесса. Другое дело, что такая количественная характеристика, как содержание рецепторного белка, очевидно, не всегда бывает достаточной, и это отнюдь не противоречит тому, о чем говорилось выше, - все определяется тем, с какой целью используется тот или иной показатель. Еще в конце 70-х гг. высказывалось предположение, что этапу, предшествующему клиническому выявлению опухоли, свойственно усиление экспрессии эутопических (нормальных) рецепторов, на смену чему приходит появление эктопических (при широком понимании - иных или качественно измененных) рецепторных белков ( Cikes, 1978 ). Применительно к стероидным, в частности эстрогенным, рецепторам речь в этом случае, по современным понятиям, может идти о последствиях делеций в отдельных участках гена рецептора и об уже упоминавшемся существовании не только классического, но и рецептора-p. а применительно к передаче сигнала в пептидэргической системе - об изменениях несколько иного рода, в частности с вовлечением т. н. гетероответа ( Берштейн и др. 1993 ). В связи с обнаружением эстрогенного рецептора-р теперь, по сути, нельзя уже, как раньше, прямолинейно утверждать, что присутствие в анализируемой ткани рецепторов эстрогенов - "это хорошо", поскольку, в частности, одновременное выявление в опухоли молочной железы ЭР-а и ЭР-Р может быть связано с поражением регионарных лимфоузлов. что соответственно является не очень хорошим прогностическим фактором ( Speirs et aL, 1999 ). Определенный благоприятный момент представляет собой то обстоятельство, что, хотя экспрессия ЭР-Р обнаруживается в подавляющей части случаев, лишь когда в той же ткани имеется и ЭР-а, абсолютная частота выявления ЭР-а существенно превосходит частоту обнаружения ЭР-р. Тем не менее, по предварительным наблюдениям, если присутствие в опухоли молочной железы ЭР-а и рецепторов прогестерона следует относить к разряду плюсов, то выявление там же ЭР-р - к числу минусов, отягощающих течение процесса. Следует отметить, что все эти заключения строятся пока еще преимущественно на применении ПЦР - технологий, одним из недостатков которых является отсутствие полной уверенности в существовании надежной корреляции между уровнями мРНК и рецепторного белка ( Speirs et aL, 1999 ). Поэтому с таким вниманием следует относиться к первым работам, в которых о содержании ЭР-р (как белка) судили, используя метод иммуноблота, основанный на применении поли-или моноклоналышх антител к этому рецептору ( Fuqua et aL, 1999 ). Возможно, будут найдены и другие способы раздельного тестирования ЭР-а и ЭР-р, основанные на их связывании с селективными агонистами или на других методических подходах. Как отмечалось ранее, ЭР-а и ЭР-р кодируются генами, содержащими по 8 экзонов. Согласно имеющимся данным, наличие делеций в структуре гена (т. е. отсутствие определенного генетического материала, например одного из экзонов) как причина развития гормонорезистентности все-таки более значимо, чем изменения по типу точковых мутаций, дупликаций и инсерций ( Murphy et aL, 1996 ; Leygue et al. 1999a. Leygue et al. 1999b ).

Пока неясно, может ли то же самое быть справедливо и в отношении ранних этапов опухолевого роста, поскольку наличие делетированных вариантов эстрогенного рецептора (в частности, тех, в которых отсутствуют экзоны 5 или 7) является не только маркером трансформированной ткани, но может быть выявлено (хотя в целом реже, - см. выше) и в нормальной ткани молочной железы, эндометрия, миометрия и даже в мононуклеарах, выделенных из периферической крови ( Moutsatsou et al. 1998 ). Так как делеции затрагивают преимущественно гормонсвязывающую область рецептора, признание их роли, казалось бы, оставляет открытым вопрос о том, как же в таком случае опосредуется избыточная гормональная стимуляция, столь важная, как полагают, для процесса гормонального канцерогенеза (см. разд. 6.3 ). В настоящее время считается, что носительство генов предрасположенности к развитию рака молочной железы BRCA1 и BRCA2 не влечет за собой существенных изменений в структуре и свойствах эстрогенных рецепторов. Кроме того, пока не подтверждается предположение, что риск развития некоторых гормонозависимых опухолей коррелирует с определенными особенностями аллельного полиморфизма самих генов эстрогенных рецепторов, а исследования взаимосвязи между гормоночувствительностью тканей-мишеней и вариантом полиморфизма генов некоторых ферментов стероидогенеза (в частности, CYP1B1. катализирующего образование 4-катехолэстрогенов, - см. гл. 2 и гл 5 ) были до сих пор, по существу, единичными.