Гранулематоз Вегенера

Гранулематоз Вегенера – системный васкулит, сопровождающийся некротизирующим гранулематозным воспалением верхних дыхательных путей, легких, почек. Заболеваемость невысока, составляет 4:1000000 населения. Заболевание развивается обычно в 35–40 лет, мужчины заболевают в 1,3 раза чаще женщин.

Этиология, патогенез, патологическая анатомия

Этиология гранулематоза Вегенера неизвестна. Высказывается мнение об аллергической реакции на аутоантигены дыхательных путей и Staphylococcus aureus, носительство которого выявляют в носоглотке больных. Возможно определенное значение имеет вирусная инфекция (цитомегаловирус и вирус Эпштейна-Барр). В крови и в сосудистой стенке у некоторых больных обнаруживают иммунные комплексы. Но ни одно из этих предположений не имеет четких доказательств.

Основное значение в развитии заболевания имеют нарушения гуморального звена иммунитета: гиперреактивность гуморального звена, повышение содержания сывороточного IgA, наличие антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА или ANCA), реагирующих с протеиназой-3, и клеточного иммунитета: гранулематозное поражение легких и наличие активированных Т-лимфоцитов в воспалительном инфильтрате почек.

В типичных случаях в биоптатах слизистой оболочки верхних дыхательных путей обнаруживают гранулематозное воспаление со значительным повреждением сосудов, наличием эпителиоидных клеток и лейкоцитов разных стадий деструкции. В легких развиваются двусторонние периваскулярные инфильтраты и отложения фибрина в мелких артериях, капиллярах и венулах. В почках выявляют инфильтрацию нейтрофилами клубочков – характерный признак гломерулонефрита разной степени выраженности, иногда в сочетании с некротизирующим васкулитом. При иммунохимическом исследовании в легких обнаруживают фибрин в кровеносных сосудах и клубочках и иммунные комплексы, осажденные комплементом С1q.

Симптомы

Заболевание может развиваться постепенно с ринита с язвенно-некротическими изменениями на слизистой оболочке придаточных пазух, гортани или трахеи или остро с высокой лихорадкой, миалгиями, мигрирующим полиартритом, анорексией, потерей массы тела, кожными изменениями.

В развернутый период заболевания нарастает поражение верхних дыхательных путей. У больных появляется кровянисто-гнойное отделяемое из носа, развивается язвенно-некротическое поражение костно-хрящевого скелета лица, возможны перфорация носовой перегородки и седловидная деформация носа.

Поражение легких выявляют у 85–90% больных. Боль в грудной клетке, одышка, кашель с кровянистой мокротой или кровохарканье отмечают у половины больных, но при рентгенологическом исследовании изменения обнаруживают почти у всех больных (множественные двусторонние инфильтраты, временами с распадом и формированием полостей). При рубцевании очагов гранулематозного воспаления возможно стенозирование гортани, приводящее к обструкции дыхательных путей.

У 75–80% больных развивается быстропрогрессирующий гломерулонефрит с протеинурией и гематурией. Если не начато своевременное лечение, развивается почечная недостаточность, которая может быть причиной смерти большинства таких больных.

У половины больных наблюдается поражение глаз, которое может проявляться легким конъюнктивитом, но иногда и тяжелым панофтальмитом. У некоторых больных развиваются гранулемы ретробульбарной клетчатки с вторичным экзофтальмом, атрофией зрительного нерва и потерей зрения.

Поражение кожи, проявляющееся папулами, везикулами, подкожными узлами и изъязвлениями, развивается у 40-45% больных. У отдельных больных выявляют коронарный васкулит, инфаркты миокарда, перикардит. Поражение нервной системы обнаруживают у 15-20% больных. Обычно диагностируют нейропатию черепно-мозговых нервов, множественную мононейропатию и редко – гранулемы головного мозга.

Диагностика

В общем анализе крови выявляют значительное увеличение СОЭ, лейкоцитоз, умеренную анемию, тромбоцитоз. При биохимическом анализе крови определяют гипергаммаглобулинемию за счет в основном IgA, СРБ и повышение концентрации фибриногена. У абсолютного большинства больных с поражением легких и почек находят антитела к протеазе-3.

При рентгеноскопии и компьютерной томографии легких обнаруживают округлые тени с нечеткими контурами чаще всего в нижних долях. В очагах затемнения иногда видны просветления, свидетельствующие о некрозе или сформировавшейся полости.

Целесообразно проведение биопсии слизистой оболочки верхних дыхательных путей, тканей легкого, глазницы и почки. В биоптате тканей обнаруживают гранулематозное воспаление и некротизирующий васкулит, в почках – признаки гломерулонефрита. Гранулематоз Вегенера диагностируется при воспалении слизистой носа и полости рта, поражении легких и выявлении гломерулонефрита.

Наиболее чувствительный метод – открытая биопсия легких. В биоптате обнаруживают васкулит и гранулемы. При биопсии верхних дыхательных путей находят гранулемы и некроз, но иногда без васкулита. Подтверждается гранулематоз обнаружением антител к протеазе-3.

Дифференциальная диагностика:
  • Дифференциальный диагноз проводят с узелковым периартериитом, геморрагическим васкулитом, синдромом Гудпасчера, диффузными болезнями соединительной ткани, гранулематозными процессами (саркоидозом, эозинофильной пневмонией), инфекционными гранулематозами (туберкулезом, лейкозами) и злокачественными опухолями из окружающих тканей.
  • Гранулематоз Вегенера дифференцируют со срединной гранулемой лица, которая обычно начинается с некротически-язвенного поражения слизистой оболочки носа и приводит к обширным разрушениям мягких тканей и изъязвлениям кожи лица. Легкие обычно не поражаются. При биопсии, в отличие от гранулематоза Вегенера, выявляют воспаление и некроз мелких сосудов, полиморфноклеточные гранулемы с гигантскими клетками и редко – пролиферацию атипичных лимфоцитов.

Лечение

Препаратом выбора является циклофосфамид внутрь в дозе 2 мг/кг/сут на протяжении одного года с обязательным контролем лейкоцитов, количество которых должно быть больше 3000 мкл -1 (соответственно количество нейтрофилов не менее 1500 мкл -1 ). При достижении ремиссии дозу препарат постепенно снижают на 25 мг каждые 2–3 мес до полной отмены. Циклофосфамид опасен осложнениями: у 40% больных развивается геморрагический цистит, у 5% – рак мочевого пузыря, у 2% – мелкодиспластические синдромы.

Одновременно с циклофосфамидом возможно назначение преднизолона внутрь в дозе 1 мг/кг ежедневно в течение первого месяца. Затем переходят на прием через день и постепенно снижают дозу до полной отмены через 6 мес. Побочные эффекты: сахарный диабет. артериальная гипертензия, остеопороз, синдром Кушинга и др. развиваются при длительном ежедневном приеме преднизолона. При лечении по описанной схеме эти осложнения обычно не развиваются.

Такое комплексное лечение позволяет достичь значительного улучшения у 90% и ремиссии у 75% больных. Но в последующем у половины больных развиваются рецидивы.

При непереносимости циклофосфамида возможно лечение метотрексатом внутрь, начиная с дозы 0,3 мг/кг/нед (но не более 15 мг/нед). Через 2 нед при хорошей переносимости дозу препарата увеличивают на 2,5 мг/нед до 20 мг/нед. Одновременно назначают преднизолон по описанной схеме. При лечении метотрексатом возможно развитие побочных эффектов: повышение активности аминотрансфераз, лейкопения, пневмонит, стоматит.

Для поддержания ремиссии после лечения циклофосфамидом рекомендуют назначение азатиоприна внутрь по 1–2 мг/сут в сочетании с преднизолоном по описанной схеме. При отсутствии эффекта от проводимой иммуносупрессивной терапии и развитии ХПН возможна трансплантация почки. Плазмаферез и гемосорбция обычно не эффективны.

Прогноз

До применения иммуносупрессивной терапии больные с гранулематозом Вегенера через несколько месяцев от момента развития ХПН погибали. В настоящее время описанные схемы лечения позволяют добиться ремиссии у абсолютного большинства больных. Но у половины больных за ремиссией следуют рецидивы, которые приводят к необратимым осложнениям: ХПН, стенозу гортани, седловидной деформации носа, тугоухости, – значительно ухудшающим качество жизни и прогноз.