Особенности фармакотерапии артериальной гипертензии у больных хронической сердечной недостаточностью

Л. И. Ольбинская, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

Ж. М. Сизова, доктор медицинских наук, профессор

ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Артериальная гипертензия (АГ) остается одной из важнейших причин развития хронической сердечной недостаточности (ХСН). Удельный вес АГ среди других этиологических факторов ХСН составляет 39% у мужчин и 59% у женщин [8]. Согласно данным российского исследования ЭПОХА-О-ХСН, АГ является причиной развития ХСН у 78–80% больных. Пятилетняя выживаемость больных АГ, осложнившейся развитием ХСН, составляет 24% у мужчин и 31% у женщин [5, 8].

Достижения научно-технического прогресса в области фундаментальной и клинической медицины, интеграция знаний молекулярной кардиологии, эндокринологии и иммунологии позволили установить, что АГ является не только одним из ведущих этиологических факторов развития ХСН, но и имеет с последней общность в ключевых звеньях патогенеза [5, 6, 11]. Стратегия выбора патогенетической фармакотерапии определяется с учетом этого обстоятельства [5, 10].

Одними из препаратов выбора для лечения АГ у больных ХСН являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Ингибиторы АПФ — это препараты, которые одновременно влияют на прессорные системы регуляции артериального давления (АД), подавляя их, и на депрессорные процессы, активируя их, проявляя тем самым антигипертензивную активность. Действуя через блокаду образования ангиотензина II, ингибиторы АПФ оказывают влияние на систему регуляции АД и в конечном итоге приводят к уменьшению отрицательных эффектов, связанных с активацией рецепторов ангиотензина II 1-го подтипа: устраняют патологическую вазоконстрикцию, подавляют клеточный рост и пролиферацию миокарда и гладкомышечных клеток сосудов, ослабляют симпатическую активацию, уменьшают задержку натрия и воды. Кроме воздействия на прессорные системы регуляции АД, они действуют и на депрессорные системы, повышая их активность за счет замедления деградации вазодепрессорных пептидов — брадикинина и простагландина Е2, которые вызывают релаксацию гладких мышц сосудов и способствуют продуцированию вазодилатирующих простаноидов и высвобождению эндотелийрелаксирующего фактора.

Эти патофизиологические механизмы обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты ингибиторов АПФ: антигипертензивное и органопротекторное действие, отсутствие значимого влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина, подавление активности АПФ, снижение содержания ангиотензина II и повышение содержания брадикинина и простагландинов в плазме крови.

Важным компонентом действия ингибиторов АПФ при АГ, осложнившейся развитием ХСН, является вызываемое снижением уровня ангиотензина II торможение секреции альдостерона и вазопрессина, что способствует усилению диуреза и натрийуреза, уменьшению объема циркулирующей крови.

Фармакологические эффекты ингибиторов АПФ при АГ и ХСН качественно одинаковы. Артериальная вазодилатация со снижением постнагрузки и АД имеет особое значение при АГ, венозная вазодилатация со снижением преднагрузки — при ХСН. Замедление процессов ремоделирования сердца важно при обеих патологиях. Для АГ необходимо улучшение диастолической функции левого желудочка, для ХСН — улучшение сократительной функции миокарда левого желудочка. Нефропротекторные свойства ингибиторов АПФ имеют значение при обоих патологических состояниях, а антиаритмический эффект препаратов данного класса — при ХСН.

Преимуществом ингибиторов АПФ перед некоторыми другими классами антигипертензивных лекарственных средств являются их метаболические эффекты, заключающиеся в улучшении метаболизма глюкозы, повышении чувствительности периферических тканей к инсулину, антиатерогенных и противовоспалительных действиях.

Ингибиторы АПФ превосходят другие антигипертензивные средства по нефропротекторной активности, которая, по крайней мере частично, не зависит от их антигипертензивного эффекта. Блокируя образование ангиотензина II, в том числе в ткани самих почек, ингибиторы АПФ расширяют выносящую артериолу клубочков и тем самым снижают внутриклубочковую гипертонию. Кроме того, ангиотензин II оказывает непосредственное действие на почки, ускоряя развитие склероза за счет блокады стимуляции роста мезангиальных клеток, стимуляции продукции ими коллагена и эпидермального фактора роста почечных канальцев. Понижая системное АД, ингибиторы АПФ корригируют внутрипочечную гемодинамику, улучшают фильтрационную функцию клубочков и тем самым замедляют прогрессирование поражения почек.

Кроме того, они обладают выраженной антипротеинурической активностью вне зависимости от их антигипертензивного эффекта. Ведущую роль в механизме антипротеинурического действия ингибиторов АПФ играет их способность воздействовать на проницаемость клубочкового фильтра.

Таким образом, ингибиторы АПФ являются оригинальными препаратами, которые позволяют не только вмешиваться в сложный баланс прессорных и депрессорных нейрогуморальных систем организма, но также обладают способностью при длительном применении замедлять процессы ремоделирования левого желудочка, препятствовать ишемическому и реперфузионному повреждению миокарда, замедлять темпы прогрессирования нефропатии, уменьшать клинические проявления ХСН.

Полученные данные о способности этих препаратов замедлять прогрессирование ХСН, снижать летальность, увеличивать продолжительность жизни больных, улучшая ее качество, позволили рекомендовать их в качестве обязательной базисной терапии ХСН независимо от степени тяжести и функционального класса, в том числе и в сочетании с АГ [7, 10, 12].

Наибольшее распространение из числа ингибиторов АПФ получил каптоприл. Длительное лечение каптоприлом АГ у больных ХСН, как правило, назначают с доз 6,25–12,5 мг, принимаемых 2–3 раза в сутки. При необходимости суточную дозу увеличивают с интервалом в 7–10 дней максимально до 100–150 мг. Дальнейшее увеличение дозы каптоприла при лечении больных АГ нецелесообразно ввиду большой вероятности возникновения побочных эффектов. В случае недостаточности антигипертензивного эффекта каптоприл лучше комбинировать с другими антигипертензивными средствами, например диуретиками или β-адреноблокаторами, которые применяются в составе комбинированной фармакотерапии ХСН.

Другим препаратом этой группы, широко применяемым для лечения АГ, является эналаприл. Эналаприл начинают принимать с 2,5–5 мг 2 раза в сутки. При необходимости дозу увеличивают максимально до 20 мг 2 раза в сутки.

Ингибиторы АПФ пролонгированного действия, такие как лизиноприл, периндоприл, рамиприл, беназеприл, спираприл, требуют 1–2-кратного приема в сутки.

При применении постоянной дозы каптоприла, эналаприла и других ингибиторов АПФ в виде монотерапии у больных АГ с начальными признаками ХСН наблюдается волнообразное колебание антигипертензивного эффекта с некоторым снижением эффективности в течение первых 2–4 нед, что в большинстве случаев не требует коррекции дозы. В ряде случаев под влиянием длительной монотерапии ингибиторами АПФ может наблюдаться возврат к исходным значениям уровня альдостерона в крови и суточной моче и даже их превышение, что сопровождается снижением антигипертензивного эффекта и усилением симптомов декомпенсации ХСН. В этих случаях необходимо проводить коррекцию с помощью мочегонных средств и особенно антагонистов альдостерона — спиронолактона (Альдактон, Верошпирон).

Достоинством ингибиторов АПФ является мягкое постепенное снижение АД без резких колебаний антигипертензивного эффекта. Они удобны для длительного лечения АГ у больных ХСН с режимом приема 1–2 раза в сутки, что обеспечивает высокую комплаентность пациента, уменьшение количества необоснованных отказов от продолжения медикаментозного лечения и улучшение качества жизни больных АГ, осложнившейся развитием ХСН.

В последние годы появились принципиально новые подходы к снижению отрицательных влияний ангиотензина II на органы и системы больных АГ с помощью препаратов, действие которых основано на торможении активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) на уровне рецепторов ангиотензина II 1-го подтипа. Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II) уменьшают вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию альдостерона, эндотелина-1 и норадреналина. Эти патоморфологические механизмы обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты АРА II.

Современные препараты из группы АРА II обладают рядом важных преимуществ, что делает перспективным их применение в лечении больных АГ.

Во-первых, они обеспечивают более полную и селективную блокаду РААС, чем ингибиторы АПФ. Во-вторых, действие АРА II более специфично. В отличие от ингибиторов АПФ они не влияют на активность других нейрогормональных систем, с которыми связывают такие характерные для ингибиторов АПФ побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек.

Показано, что АРА II (валсартан, ирбесартан, кандесартан) способны вызывать значительную регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка у больных АГ. По способности вызывать обратное развитие гипертрофии миокарда АРА II сравнимы с ингибиторами АПФ и антагонистами кальция длительного действия и превосходят β-адреноблокаторы, в частности атенолол.

Одним из АРА II, широко применяющимся в лечении ХСН с сопутствующей АГ, является ирбесартан. Результаты исследований свидетельствуют о наличии у ирбесартана наряду с высоким антигипертензивным эффектом выраженного ренопротектного действия, что важно при лечении больных АГ с сопутствующим сахарным диабетом. Важно отметить, что ренопротекное действие ирбесартана проявляется уже на ранних этапах диабетической нефропатии, причем этот эффект, очевидно, не связан с гипотензивным действием.

Доказано, что АРА II обладают антигипертензивной эффективностью, которая составляет в среднем 56–70% при монотерапии и возрастает до 80–85% при комбинировании с другими гипотензивными препаратами, чаще — с диуретиками (индапамид, гидрохлортиазид). Тиазидные диуретики не только усиливают, но и удлиняют антигипертензивное действие АРА II.

По антигипертензивной эффективности АРА II не уступают препаратам других групп. Степень снижения АД составляет для систолического АД в среднем 10–20 мм рт. ст. для диастолического АД — 10–15 мм рт. ст. Максимальный антигипертензивный эффект АРА II достигается не ранее 4–8 нед после начала терапии. Гипотония после приема первой дозы для этих препаратов нехарактерна.

Наш собственный опыт применения ирбесартана в составе комбинированной фармакотерапии у больных ХСН II–IV функционального класса с сопутствующей АГ показал, что ирбесартан в дозе 150 мг в сутки однократно по антигипертензивной активности и влиянию на морфофункциональные параметры сердца сопоставим с ингибитором АПФ эналаприлом в дозе 20 мг в сутки, однако переносимость ирбесартана была лучше.

Доказана эффективность АРА II в отношении сердечно-сосудистого риска и прогноза жизни у больных АГ с ХСН в многоцентровых клинических исследованиях ELITE (пожилые больные с ХСН), Val He-FT, CHARM и VALIANT (ХСН).

Особенностью применения АРА II при лечении АГ у больных ХСН является индивидуальный подбор доз препарата с помощью медленной титрации, поскольку больные ХСН получают в составе комбинированной фармакотерапии лекарственные средства, обладающие антигипертензивным действием, в частности диуретические лекарственные средства, β-адреноблокаторы, периферические вазодилататоры и др.

Благодаря широкому фармакодинамическому спектру β-адреноблокаторы являются препаратами первого ряда в лечении АГ без признаков ХСН.

До середины 90-х годов ХХ в. отношение к β-адреноблокаторам было основано на представлении о них как о препаратах, в первую очередь снижающих сократительную способность миокарда, а потому ХСН являлась противопоказанием к их назначению. Формированию этого мнения во многом способствовал анализ клинического состояния больных сразу после начала терапии β-адреноблокаторами. Именно в этот период блокада сохранивших свою активность β-адренорецепторов приводит к снижению инотропной функции миокарда, что клинически проявляется аггравацией симптомов ХСН. Долгосрочные эффекты β-адреноблокаторов включают снижение сердечной активности, улучшение контрактильного синхронизма, профилактику токсического действия катехоламинов на миоциты (апоптоз), увеличение миокардиального пула катехоламинов, регуляцию функции β-адренорецепторов, уменьшение гипертрофии миокарда левого желудочка, участие в гуморальных, паракринных и аутокринных механизмах стимуляции. При этом уменьшается переполнение кардиомиоцитов кальцием, улучшается диастолическая функция сердца.

Важно отметить, что такие механизмы действия β-адреноблокаторов, как отрицательное инотропное действие, регуляция работы α-адренорецепторов, необходимы при фармакотерапии АГ. Улучшение сократительного синхронизма миокарда, профилактика токсического действия катехоламинов на кардиомиоциты, регуляция функции β-адренорецепторов более важны при ХСН. Уменьшение циркулирующего пула катехоламинов под влиянием терапии β-адреноблокаторами играет существенную положительную роль у больных ХСН. Кроме того, влияние на активность хорошо изученной системы цитокинов имеет большое значение при ХСН и оправдывает применение β-адреноблокаторов у данной категории больных. При АГ эти процессы еще не изучены. β-адреноблокаторы способствуют профилактике апоптоза, что принципиально для больных ХСН [1, 2, 4, 9, 14].

В настоящее время мы имеем большой выбор β-адреноблокаторов и их применение осуществляется дифференцированно. Больным АГ, осложнившейся ХСН, показано лечение небивололом, который не только обеспечивает β-адреноблокаду, но и является донатором NO. При неосложненной АГ с высоким сердечным выбросом можно использовать любые β-адреноблокаторы — пропранолол, бетаксолол, бисопролол, карведилол, метопролол. А вот при сочетании АГ и ХСН предпочтение отдается β-адреноблокаторам с вазодилатирующими свойствами — бисопрололу, карведилолу. При высоком общем периферическом сопротивлении сосудов (ОПСС) — преимущество за карведилолом, который снижает ОПСС благодаря β- и α-адренергической активности. Активность бисопролола, карведилола и метопролола у больных ХСН доказана результатами многоцентровых клинических исследований. Другие β-адреноблокаторы могут применяться при лечении ХСН в сочетании с АГ, однако их эффективность в отношении прогноза ХСН достоверно не доказана.

Опыт клинического применения β-адреноблокаторов при лечении АГ свидетельствует о достаточно высокой антигипертензивной эффективности и хорошей переносимости при длительном применении в средних терапевтических дозах. При монотерапии они позволяют добиться адекватного снижения АД у 50–70% больных с мягкой и умеренной формами АГ. Антигипертензивное действие β-адреноблокаторов усиливается при комбинировании их с тиазидными диуретиками, антагонистами кальция дигидропиридинового ряда.

Важное клиническое значение имеет продолжительность антигипертензивного действия β-адреноблокаторов, используемых для длительной терапии АГ. Внезапное прекращение приема короткодействующих β-адреноблокаторов вызывает развитие синдрома отмены, проявляющегося как резким повышением АД, так и развитием нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда.

Достаточный антигипертензивный эффект при приеме 1 раз в день оказывают атенолол, бетаксолол, бисопролол, надолол, небиволол, соталол, а также ретардные формы метопролола и пропранолола.

Наряду с антигипертензивной эффективностью все β-адреноблокаторы обладают и антиангинальными свойствами. Поэтому они особенно показаны для лечения АГ у больных ХСН с сопутствующей стенокардией и инфарктом миокарда в анамнезе.

Многолетний опыт применения β-адреноблокаторов и результаты многоцентровых клинических исследований свидетельствуют о том, что они способны улучшать прогноз больных АГ, в том числе замедлять прогрессирование ХСН [13].

При дифференцированном подходе к выбору β-адреноблокаторов с учетом характера сопутствующей патологии, а также возможных побочных эффектов серьезные побочные действия при длительном применении β-адреноблокаторов у больных АГ встречаются нечасто.

Так, при лечении β1 -селективными адреноблокаторами они возникают менее чем у 15% больных, причем отменять препараты приходится лишь в 1–2% случаев. Хорошая переносимость β-адреноблокаторов при лечении АГ у больных ХСН связана с дифференцированным подбором индивидуальной дозы в процессе медленной титрации препаратов.

У больных АГ молодого и среднего возраста предпочтение следует отдавать бисопрололу вследствие отсутствия отрицательного влияния на сексуальную функцию у мужчин. У пожилых больных АГ и ХСН с выраженными застойными явлениями в печени разовые дозы липофильных β-адреноблокаторов (метопролола и карведилола) должны быть снижены.

Терапия β-адреноблокаторами требует периодического гемодинамического контроля и коррекции дозировок препаратов.

При лечении АГ у больных ХСН диуретические средства являются одними из наиболее широко применяемых. Механизм действия диуретических лекарственных средств связан с нормализацией водно-электролитного обмена. Доказано, что диуретические средства увеличивают синтез простагландинов и усиливают активность калликреин-кининовой системы почек, а понижая сосудистое сопротивление, уменьшают конечное диастолическое давление в левом желудочке и облегчают выброс крови в аорту [3, 5]. Активность диуретических лекарственных средств возрастает, если их назначают на фоне малосоленой диеты.

При лечении АГ у больных ХСН с признаками задержки жидкости применяется широкий спектр диуретических лекарственных средств: тиазидные (гидрохлоротиазид) и тиазидоподобные диуретики (индапамид, ксипамид), петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид), калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид).

Наиболее хорошо изучены гемодинамические эффекты при АГ тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Механизмы антигипертензивного действия тиазидных и тиазидоподобных диуретиков связаны с истощением запасов натрия и хлоридов, а также с прямыми или косвенными сосудистыми эффектами диуретиков, не зависящими от натрийуреза.

В многочисленных контролируемых исследованиях показано, что тиазидные диуретики не только эффективно снижают АД, но и достоверно уменьшают риск развития инсульта у больных АГ на 34–51%, прогрессирование ХСН — на 42–73%, а также снижают смертность от сердечно-сосудистых причин на 22–24%.

Клинический опыт свидетельствует о том, что выраженность антигипертензивного эффекта тиазидных диуретиков зависит от пола, возраста и расы больных. Так, тиазидные и тиазидоподобные диуретики более эффективны у женщин и пожилых больных с АГ.

Назначать терапию диуретическими средствами рекомендуется с низких доз препаратов. Начальная доза гидрохлоротиазида составляет 12,5–25 мг, индапамида — 1,25–2,5 мг. Однако дозировки при лечении АГ у больных ХСН, как правило, определяются степенью выраженности сердечной декомпенсации, и прежде всего признаками задержки жидкости.

Петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид) отличаются от тиазидных диуретиков значительно более мощным натрий- и диуретическим действием, которое объясняется тем, что они действуют на уровне восходящего колена петли Генле.

Фармакокинетические особенности петлевых диуретиков сделали их незаменимыми в ургентных ситуациях, в частности при лечении сердечной недостаточности (как острой, так и хронической). Антигипертензивный эффект петлевых диуретиков менее выражен, чем у тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Кроме того, длительное применение петлевых диуретиков сопровождается развитием нарушений электролитного и метаболического баланса. В связи с этим использование петлевых диуретиков при лечении АГ носит кратковременный характер.

Калийсберегающие диуретики не имеют самостоятельного значения при лечении АГ, и используются только в составе комбинированной диуретической терапии, в частности в сочетании с тиазидными и петлевыми диуретиками с целью предупреждения чрезмерной потери калия и коррекции развивающихся у больных ХСН явлений вторичного гиперальдостеронизма. Необходимо осторожное применение этих препаратов в сочетании с ингибиторами АПФ из-за опасности развития гиперкалиемии. Кроме того, необходимо помнить, что использование в пожилом возрасте спиронолактона может вызывать развитие гинекомастии.

Согласно рекомендациям ВОЗ и Международного общества по изучению артериальной гипертонии (1999), диуретические лекарственные средства признаны препаратами первого ряда для лечения изолированной систолической АГ, в том числе у больных ХСН. Способность этих препаратов снижать уровень систолического АД и, что особенно важно, риск сердечно-сосудистых осложнений и смерти убедительно продемонстрирована в ряде крупномасштабных плацебо-контролируемых исследований, таких как SHEP, MRS, ALLHAT, STOP-Hypertension, в которых участвовали тысячи пожилых пациентов, в том числе с изолированной систолической АГ.

Терапия АГ у лиц пожилого возраста отличается от таковой у молодых больных. Во-первых, рекомендации по изменению образа жизни (снижение избыточной массы тела, ограничение потребления поваренной соли, увеличение физической активности и т. д.) не всегда подходят пожилым больным. Ведь известно, что лица пожилого возраста крайне неохотно отказываются от привычного образа жизни. Во-вторых, не все группы антигипертензивных препаратов в одинаковой степени пригодны для лечения АГ у пожилых больных.

Препаратами выбора для начальной терапии АГ у пожилых без признаков нарушения систолической функции левого желудочка являются тиазидные диуретики и дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия. При этом есть основания полагать, что ингибиторы АПФ не подходят для начальной терапии АГ у больных пожилого возраста, поскольку не вызывают достаточного снижения систолического АД. Однако у больных АГ в сочетании с ХСН обязательным считается использование ингибиторов АПФ.

Таким образом, тот факт, что АГ является не только одним из этиологических факторов развития ХСН, но и имеет с последней общность в ключевых звеньях патогенеза, определяет стратегию выбора патогенетической фармакотерапии у больных с данными заболеваниями.

Литература

  1. Лопатин Ю. М. Симпатико-адреналовая система при сердечной недостаточности: роль в патогенезе. Возможности коррекции// Сердечная недостаточность. 2002. Т. 3. № 1 (11). С. 20–21.
  2. Макарков А. И. Салмаси Ж. М. Санина Н. П. Апоптоз и сердечная недостаточность// Сердечная недостаточность. 2003. Т. 4. № 6 (22). С. 312–314.
  3. Мареев В. Ю. Диуретики в терапии сердечной недостаточности// Сердечная недостаточность. 2001. Т. 2. № 1. С. 11–20.
  4. Мареев В. Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время β-адреноблокаторов// Кардиология. 1998. № 12. С. 4–11.
  5. Ольбинская Л. И. Сизова Ж. М. Хроническая сердечная недостаточность. М. Реафарм, 2002. 344 с.
  6. Ольбинская Л. И. Игнатенко С. Б. Современное представление о патогенезе и лечении хронической сердечной недостаточности// Клиническая медицина. 2000. № 8. С. 22–27.
  7. Ольбинская Л. И. Сизова Ж. М. Царьков И. А. Лечение хронической сердечной недостаточности ингибиторами АПФ// Врач. 1998. № 8. С. 11–14.
  8. Отчет о научной сессии КНЦ РАМН «Хроническая сердечная недостаточность» от 21.01.1999 г.// Кардиология. 1999. № 12. С. 54–55.
  9. Сторожаков Г. И. β-адреноблокаторы в лечении хронической сердечной недостаточности// Сердечная недостаточность. 2001. Т. 2. № 1. С. 27–28.
  10. Шляхто Е. В. Нейрогуморальные модуляторы в лечении хронической сердечной недостаточности// Сердечная недостаточность. 2001. Т. 2. № 1. С. 29–32.
  11. Anker S. D. Catecholamine levels and treatment in chronic heart failure// Eur Heart J. 1998; 19 (Suppl F): 56–61.
  12. Chatterjee K. Inhibitors of the renin-angiotensin system in established cardiac failure// Heart. 1996; Vol. 76 (Suppl.3); 3: 83–91.
  13. CIBIS Investigators and Commitees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II). A randomized trial// Lancet. 1999; 353: 9–13.
  14. Cohn J. N. Beta-blockers in heart failure// Eur Heart J. 1998; 19 (Suppl F): F 52–F 55.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач