Дефицит С1-ингибитора.

Дефицит Cl-ингибитора (С1И) приводит к возникновению характерного клинического синдрома - наследственного ангионевротического отека (НАО). Основным клиническим проявлением наследственного ангионевротического отека являются рецидивирующие отеки, которые могут угрожать жизни больного при развитии в жизненно важных локализациях.

Патогенез дефицита Cl-ингибитора

Причиной дефицита является мутация гена Cl-ингибитора - сериновой протеазы, инактивирующей С1r и Cls компоненты комплемента, а также калликреин-кининовую систему и активированные факторы XI и XII коагуляционного каскада. Хотя С1-ингибитор не является значимым ингибитором плазмина, он потребляется плазмином, и в его отсутствие активация плазмина является одним из самых важных триггеров эпизодов отеков. Основной причиной повышения сосудистой проницаемости при НАО является избыток брадикинина, являющийся следствием избыточного протеолиза высоко-молекулярного кининогена калликреином.

Врожденный дефицит С1И является аутосомно-доминантным заболеванием с одинаковым расовым и половым распространением и является наиболее часто встречающимся из всех дефектов системы комплемента. У больных с наследственным ангионевротическим отеком различают три основных типа дефектов: в 85% случаев отмечается снижение или отсутствие Cl-ингибитора вследствие нарушенной транскрипции; при наличии миссенс-мутации в активном центре концентрация Cl-ингибитора может быть нормальная или даже повышенная, однако белок является нефункциональным. НАО третьего типа вызвано наличием аутоантител к С1-ингибитору.

Симптомы дефицита Cl-ингибитора

Признаки заболевания у больных с наследственным ангионевротическим отеком отмечаются, в основном, в первые годы жизни. В большинстве описанных в литературе случаев манифестация заболевания наступала до 18 лет жизни пациента, хотя известны случаи первичного выявления заболевания в возрасте 52 лет. Клинически наследственный ангионевротический отек характеризуется отеками различных частей тела. Отеки наступают стремительно, достигают максимума в течение 1-2 дней и самопроизвольно разрешаются через 3-4 дня. Отеки обычно не сопровождаются сыпью, зудом, нарушением окраски кожных покровов, болевыми симптомами. Однако отеки стенки кишечника могут проявляться сильными болями в животе. В связи с этим пациенты с такого рода проявлениями наследственного ангионевротического отека являются частыми объектами оперативных вмешательств. У некоторых больных нарушение аппетита, рвота и спастические боли в животе являются единственными клиническими проявлениями наследственного ангионевротического отека, при полном отсутствии отека подкожной клетчатки. Отеки гортани нередко ведут к летальному исходу, особенно среди детей младшего возраста. Факторы, провоцирующие отеки, не определены, хотя часто больные связывают атаки со стрессом, незначительной травмой, как правило, при отеках конечностей. Отеки лица и дыхательных путей могут возникать после удаления зубов или тонзилэктомии.

Диагностика дефицита Cl-ингибитора

Нормальный уровень Cl-И составляет 0,15-0,33 г/л для взрослых и 0,11-0,22 г/л для детей. Функциональная активность Cl-И у детей первого года жизни составляет 47-85% таковой от взрослых. Снижение концентрации С1И или значительное снижение функциональной активности С1И является диагностическим. Во время острого приступа наследственного ангионевротического отека имеет место значительное снижение гемолитических титров С4 и С2, причем, в отличие от больных с системной красной волчанкой и другими иммунокомплексными заболеваниями, уровень С3 остается нормальным. В связи с аутосомно-доминантным типом наследования у больных с наследственным ангионевротическим отеком часто имеется положительный семейный анамнез.

Лечение дефицита Cl-ингибитора

Различного рода препараты предлагались для терапии наследственного ангионевротического отека. Их можно разделить на следующие группы:

Андрогены. В I960 году впервые показал, что метилтестостерон имеет поразительный профилактический эффект на тяжесть и частоту приступов НАО. В 1963 году был получен синтетический аналог метинилтестостерона Даназол. Первичными фармакологическими действиями препарата являются ингибирование гонадотропина, подавление синтеза половых гормонов, конкурентное связывание с прогестероновыми и андрогеновыми рецепторами. Даназол применяется в лечении эндометриоза, гинекомастии, повышенных кровопотерь связанных с менструациями, гемофилии А и Б для снижения кровоточивости и при идиопатической тромбоцитопении, где препарат может способствовать увеличению числа тромбоцитов. Как было показано, Даназол повышает концентрацию Cl-И у большинства пациентов с наследственным ангионевротическим отеком. Хотя Даназол является одним из наиболее часто применяемых средств в профилактической терапии наследственного ангионевротического отека, механизм его действия остается неизвестным. К сожалению, при продолжительном профилактическом применении отмечается наличие типичных для препаратов типа андрогенов побочных эффектов. Имеет место тенденция к ожирению, аменорея, снижение либидо, повышение аминотрансфераз и холестерина, мышечные спазмы, миалгии, повышенная утомляемость, головные боли. Особенно ограничено применение препарата у детей и беременных женщин.

Антифибринолитичесние препараты. Первое успешное применение антифибринолитических препаратов при наследственном ангионевротическом отеке было описано шведскими врачами. Альфа-аминокапроновая кислота, являющаяся ингибитором плазмина, а также транексамовая кислота могут с частичным успехом применяться для профилактики приступов наследственного ангионевротического отека, особенно при невозможности использования даназола. При острых приступах наследственного ангионевротического отека терапия этими препаратами неэффективна. Альфа-аминокапроновая кислота имеет следующие побочные эффекты: тошнота, головные боли, диарея, миозиты, тенденцию к развитию тромбозов.

Трансфузии свежей плазмы и очищенного Cl-И. Как правило, при атаке наследственного ангионевротического отека переливание свежезамороженной плазмы снижает интенсивность проявления отеков в течение минут. Однако, свежезамороженная плазма, содержащая С1-И, содержит и все другие компоненты комплемента, наличие которых в переливаемом препарате может ухудшить состояние больного. Более того, свежезамороженная плазма является возможным источником таких вирусных инфекций, как ВИЧ, гепатит В и С. За последние годы во многих странах с успехом применяется криопреципитат Cl-И. Со всех точек зрения С1-И является идеальным препаратом для больных с большим риском развития отеков верхних дыхательных путей и для пациентов, у которых применение Даназола не ведет к увеличению концентрации С1-И, либо противопоказано.

Суммируя вышесказанное, необходимо принять во внимание трехфазный подход к терапии наследственного ангионевротического отека: длительную профилактическую терапию, профилактическую терапию короткими курсами пред плановым вмешательством и терапию острых приступов наследственного ангионевротического отека. В настоящее время длительная профилактическая Терапия осуществляется андрогенами и антифибринолитическими препаратами. Профилактическую терапию короткими курсами, в основном, у больных с наследственным ангионевротическим отеком подвергающимся зубоврачебным и хирургическим процедурам, а также терапию жизнеугрожающих отеков проводят свежезамороженной плазмой и, пели доступен, криоконцентратом С1-И.