Иммунная система

Органами иммуногенеза являются костный мозг, вилочковая железа, пейеровы бляшки, лимфатические узлы, селезенка. Предшественниками всех иммунокомпетентных клеток, расселяющихся по различным органам, являются стволовые клетки костного мозга, которые дифференцируются в Т- и В- лимфоциты, моноциты, гранулоциты, мегакариоциты и эритроциты. Иммунная система содержит более 2x10 лимфоцитов.

Различают 3 основных класса лимфоцитов: Т-клетки (55-60%), В-клетки (25-30%) и нулевые клетки (10-20%). В-лимфоциты являются ведущим звеном гумораль­ного иммунного ответа, они мигрируют из костного мозга во все лимфоидные органы за исключением тимуса, где превращаются в плазматические клетки, основная функция которых - синтез и секреция антител. Для превращения В-клстки в плазматическую требуется минимум 3 сигнала: сигнал активации (антиген, липополисахарид, ИЛ-4), сигнал пролиферации (ИЛ-5) и сигнал дифференцировки (ИЛ-6).

Перерабатывать и представлять антиген В-лимфоцитам способны макрофа­ги, дендритные клетки, а также эндотелиальные клетки (не относящиеся к иммуно-компетентным). Макрофаги фагоцитируют и расщепляют возбудителей, оказывая на них цитостатическое действие. Они вырабатывают несколько десятков растворимых медиаторов, главные из которых - интерлейкин-1 и интерферон.

Регуляция специфического иммунного ответа осуществляется Т-лимфоцитами. В зависимости от присутствия на их поверхности тех или иных марке­ров, они выполняют разные функции, главные из них -индукция иммунных реакций (Т-хелперы - CD 4), супрессия иммунного ответа (Т-супрессоры - CD 8).

Различают два класса Т-хелперов - T - hl и T - h 2, считающихся антагониста­ми; в организме поддерживается баланс между этими двумя системами, у лиц с аллер­гией имеется преобладание T - h 2 системы. Иммунный ответ T - hl -типа стимулируется ИЛ 2, ИЛ 12, у-интерфероном, он обеспечивает защиту против внутриклеточных воз­будителей (вирусов), цитотоксические реакции и сопровождается продукцией IgG -антител. Этот тип ответа стимулирует реакции замедленной гиперчувствительности.

Для Т- h 2-ответа, стимулируемого ИЛ-4 и ИЛ-10, характерен гуморальный В-клеточный ответ, который, наряду с участием в защите от внеклеточных возбудите­лей, стимулирует развитие реакций немедленной гиперчувствительности и продук­цию IgE. Оба типа ответа являются Т-зависимыми.

Эффекторные клетки иммунного ответа (плазматические клетки, Т-эффекторы гиперчувствительности замедленного типа, Т-киллеры) имеют сравни­тельно короткий период жизни. Основу длительного иммунитета, в том числе по­ствакцинального, составляют клетки памяти. Они обеспечивают образование клонов, состоящих из специфических предшественников Т- или В-клеток, способных к быстрой дифференцировке при новом контакте с соответствующим антигеном.

Естественные киллеры вызывают независимый от антител и комплемента лизис клеток-мишеней (клетки, пораженные вирусом гриппа, кори, простого герпеса, опухолевые клетки и пр.); их регулируют цитокины (интерферон, ИЛ2 и др.).

Типы иммунитета

Большинство инфекционных агентов при попадании в организм быстро разрушается механизмами врожденного иммунитета, которые не являются антиген-специфическими. Врожденный иммунитет включает:

• Механический барьер (эпителий кожи, слизистых)

• Комплемент, активируемый бактериями по альтернативному пути.

• Нейтрофилы и макрофаги, фагоцитирующие бактерий.

• Естественные киллеры, которые разрушают инфицированные клетки.

Они помогают держать инфекцию под контролем до тех пор, когда начнут действовать механизмы специфического иммунного ответа, обеспечивающие фор­мирование приобретенного иммунитета. Процесс выработки иммунитета в ответ на инфекцию или вакцину можно представить в виде ряда последовательных этапов:

Стадия индукции включает захват антигена макрофагами, процессинг и презен­тацию их Т-клеткам, расщепление антигена, эпитопы (пептидные детерминанты на клеточной мембране) которого становятся доступными в иммуногенной форме.

Стадия иммунорегуляции - активная пролиферация и дифференцировка иммунокомпетентных клеток, что обеспечивает распознавание эпитопов, активацию В-клеток, их созревание в плазматические клетки; формирование клеток памяти. Дли­тельность первых 2 стадий (латентный период) составляет 1-2 нед.

Эффекторная стадия - активация эффекторных клеток и образование циркули­рующих антител. В фазу роста происходит экспоненциальное увеличение количе­ства антител, она длится около 3 нед. в ответ на столбнячный и дифтерийный ана­токсины, 2 нед. - в ответ на инактивированные бактериальные вакцины, например, коклюшную. Затем следует фаза снижения уровня антител, вначале быстрого, по­том медленного - в течение нескольких лет или десятилетий. Уровень антител клас­сов IgM и IgA снижается быстрее, чем IgG -антител. Когда уровень антител стано­вится ниже протективного, возможно заболевание, что делает необходимым прове­дение ревакцинации при использовании инактивированных вакцин.

Стадия иммунологической памяти. характерная и для клеточного, и для гумо­рального типов иммунного ответа, обеспечивает организму возможность быстро реагировать на повторный контакт с антигеном. Благодаря клеткам памяти антитела в крови присутствуют десятилетия, хотя период полувыведения иммуноглобулинов редко превышает 1 месяц.

Первичный иммунный ответ развивается при первой встрече иммунной системы с данным антигеном. Он характеризуется ранней (на 3-6 день) продукцией IgM -антител, более поздним появлением IgG -антител (2-3 нед.) и IgA -антител (15-21 день). Функция IgM -антител - лизис микроорганизмов, опосредованных комплемен­том, нейтрализация вирусов, но они циркулируют короткий период (из-за быстрого катаболизма), тогда как длительную защиту обеспечивают антитела класса IgG. в чьи функции входит нейтрализация вирусов и токсинов, опсонизация и лизис бактерий. Антитела класса IgA участвуют, в основном, в защите слизистых, формируя секре­торные IgA -антитела.

Вторичный ответ развивается при повторном контакте с антигеном. При нем подъем уровня IgM незначителен, тогда как быстро и интенсивно происходит синтез антител IgG -класса примированными клетками памяти.

Первое введение вакцины, например, АКДС, вызывает слабую и непродол­жительную продукцию антител, вторая инъекция - более выраженный и быстрый от­вет, третья - еще более сильный ответ. Поэтому для первичной иммунизации исполь­зуют три введения, что создает так наз. грунд-иммунитет. Оптимальный интервал между двумя введениями вакцины составляет 1-2 мес, ко времени повторного введе­ния в крови еще сохраняются антитела, индуцированные предыдущей инъекцией, и вторая доза антигена вызывает значительный их прирост. При более раннем введении, когда антитела в крови еще на максимуме, возможна элиминация антигенов вакцины этими антителами. Удлинение интервала между введениями не снижает конечной эффективности иммунизации, но удлиняет период незащищенности.

После создания грунд-иммунитета 3 инъекциями АКДС (как и другими инактивированными вакцинами) высокий уровень антител сохраняется несколько месяцев, а затем снижается ниже протективного. Ревакцинация приводит к быстрому, за несколько дней, подъему уровня антител, которые сохраняются в течение несколь­ких лет. Напротив, живые вирусные вакцины (коревая, краснушная, паротитная и др.), вызывая инфекционный процесс, уже после одной инъекции формируют стойкий иммунитет. Повторная вакцинация ими проводится для того, чтобы защитить лиц, у которых первая иммунизация оказалась неэффективной по каким-либо причинам:

• нарушение условий хранения и транспортировки вакцины (холодовой цепи);

• введение незадолго до или после вакцинации препаратов крови;

• возникновение сразу после прививки интеркуррентной инфекции с активной выработкой интерферона, инактивирующего вакцинный вирус;

• рефрактерность иммунной системы ребенка на момент вакцинации.

Повторные введения оральной полиовакцины проводятся также не с целью бустирования, а для подстраховки, чтобы добиться формирования иммунитета ко всем трем типам вируса, входящим в состав вакцины в условиях конкуренции вак­цинных вирусов с дикими энтеровирусами, часто присутствующими в кишечнике.

На одновременное введение нескольких антигенов продукция антител происходит так же, как при их раздельном введении. Современные исследования оп­ровергли бытовавшую в прошлом теорию «конкуренции антигенов». При введении АКДС + ОПВ мы вводим 6 вакцинальных антигенов, дополнительное введение еще 2-3 или более антигенов (например, тривакцины) приводит к созданию иммунитета и против этих инфекций. Коклюшный компонент, обладая адъювантным действием, усиливает ответ на другие антигены. ВОЗ предусматривает возможность одномо­ментного введения всех вакцин, показанных ребенку данного возраста. Комбиниро­ванные вакцины с 5-7 и более антигенами сокращают инъекционную нагрузку, спо­собствуя более быстрому формированию иммунитета ко многим инфекциям.

Защитный эффект вакцинации

Успехи иммунопрофилактики в XX веке были связаны, в основном, с вак­цинами против бактериемических и виремических инфекций. Их эффект связан с функцией как антител, так и Т-клеток. Антитела осуществляют специфическую защи­ту от инфекции путем нейтрализации возбудителей и токсинов, однако, их действие ограничено лишь эпитопами 1-2 поверхностных антигенов инфекционного агента. Изменчивость эпитопов, как это, например, наблюдается у вируса гриппа, позволяет новому штамму вируса ускользать от действия антител, которые появились после предыдущей инфекции или вакцинации.

Инфицированные клетки организма, имеющие вирусные антигены на по­верхности, могут быть разрушены с помощью двух механизмов: системы антитела-комплемент и антитело-зависимой клеточной цитотоксичности. Главная функция эффекторных Т-киллеров - уничтожение возбудителя путем лизиса инфицированных клеток. Особенностью клеточного иммунитета является то, что ответ происходит на многие эпитопы одного и того же возбудителя. Это позволяет организму защищаться от возбудителей, которым свойственна антигенная изменчивость.

Эффективность вакцин зависит от того, насколько они способны:

• активировать представляющие антиген клетки;

• активировать Т- и В-клетки, образовывать большое количество клеток памяти;

• генерировать Т-хелперы и Т-цитотоксические клетки к нескольким эпитопами;

• обеспечить длительное сохранение антигенов в лимфоидной ткани, откуда пополняется пул В-клеток памяти;

Лучше всего удовлетворяют этим критериям живые вирусные вакцины: ан­титела, образовавшиеся после вакцинации, при последующем заражении настолько уменьшают инфекционную нагрузку, что цитотоксические Т-клетки, реагирующие на многие эпитопы, успешно справляются с инфекцией. Быстрое нарастание уровня ан­тител в ответ, например, на коревую вакцину, позволяет использовать активную им­мунизацию и для постэкспозиционной профилактики.

Полисахаридные вакцины (пневмококковая, гемофильная типа b ) приводят к формированию антикапсульных опсонизирующих антител, однако они плохо выраба­тываются у детей до 2 лет, так как у них они не вызывают Т-клеточный ответ из-за неспособности макрофагов представлять полисахаридные антигены. В обход этого полисахариды конъюгируют с белковым носителем (дифтерийный или столбнячный анатоксин), получая полноценный иммунный ответ на вакцинацию даже у грудных детей, так как данный комплекс способен активировать Т-клетки.

Анатоксины (дифтерийный, столбнячный) - растворимые белковые антиге­ны, вызывают образование антитоксических (нейтрализующих) антител. В отличие от них вакцины, состоящие из убитых бактерий, вызывают появление нескольких типов антител, в том числе опсонинов, способствующих фагоцитозу возбудителя.

Вакцина БЦЖ вызывает формирование клеточного иммунитета с появлени­ем реакции гиперчувствительности замедленного типа на туберкулин, тогда как анти­тела не играют заметной роли в выработке невосприимчивости.

Некоторые живые вакцины (оральная полиомиелитная, интраназальная гриппозная) вызывают развитие как гуморального, так и местного иммунитета. Продукция секреторных IgA -антител обеспечивает эффективный местный иммунитет, который предупреждает проникновение вируса в эпителиальные клетки слизистой во входных воротах инфекции. Бесклеточная коклюшная вакцина за счет присутствия в ее составе филаментозного гемагтлютинина вызывает образование антител, препятст­вующих адгезии коклюшных бактерий на клетках эпителия дыхательных путей.

Однако есть ряд важных для здравоохранения инфекций, на возбудителей которых циркулирующие антитела практически не влияют. Это цитомегаловирусная инфекция, хеликобактериоз, инфекция вирусом Эпштейна Бара, гепатит С, простой герпес, хламидиозы, малярия, Денге, ВИЧ-инфекция, хотя они и протекают с образо­ванием антител, по которым и устанавливается диагноз. Залогом успеха в борьбе про­тив них является создание вакцин, способных вызывать весь комплекс иммунологи­ческих реакций, необходимых для предотвращения инфекции.

Адъюванты. Иммуногенность инактивированной вакцины определяется размером молекулы, химическим составом и физическим состоянием вводимого анти­гена. Чем крупнее и сложнее молекула, тем выше иммуногенность. Растворимые бел­ки являются более слабыми иммуногенами, чем нерастворимые антигены.

Для усиления иммунного ответа используют адъюванты. Необходимость применения адъювантов связана и с высокой степенью очистки вакцинного антигена, поскольку это уменьшает его иммуногенность. Адъювантами могут быть:

• минеральные соединения;

• микробные структуры (белки, нуклеиновые кислоты, липополисахариды);

• синтетические вещества (полинуклеотиды, гликопептиды, полиоксидоний);

• цитокины и пептиды;

В качестве адъювантов для вакцин массового применения во всем мире раз­решены лишь соли алюминия и масляный адъювант. Соединения алюминия сорбиру­ют антиген, длительно удерживают его вблизи от места инъекции, что обеспечивает лучшее взаимодействие с представляющими антиген клетками. Минеральные адъю­ванты стимулируют, в основном, Т- h 2 иммунный ответ. Иммуногенность сорбиро­ванных препаратов (АКДС, ВГВ, анатоксины) повышается в сотни раз. При замора­живании и оттаивании сорбированных вакцин происходит их десорбция, снижающая их иммуногенность и повышающая риск иммунокомплексных осложнений.

В отечественных вакцинах Гриппол и Геп-А-ин ВАК-ПОЛ используется по­лиоксидоний, который позволяют индуцировать Т-независимый ответ, что обеспечи­вает, по мнению авторов, высокий уровень ответа на вакцинацию, даже у лиц с гене­тически предопределенным низким иммунным ответом. Включение полиоксидония в состав Гриппола позволило уменьшить дозу антигенов вируса гриппа, но не привело к появлению других преимуществ перед аналогичными субъединичными вакцинами. Комбинация ВГВ с полиоксидонием при вакцинации иммунодепрессив­ных детей с онкогематологическими заболеваниями также не привело к более актив­ному специфическому ответу по сравнению с контрольной группой.

Цитокины и пептиды в качестве адъювантов опробованы в эксперименталь­ных работах и отдельных клинических наблюдениях, показавших их эффективность при вакцинации против некоторых вирусных инфекций (клещевой энцефалит, гепатит А, бешенство), хотя перспективность их массового применения сомнительна.

Иммунологические особенности ребенка.

Способность к гуморальному и клеточному иммунному ответу формируется на ранних этапах развития плода. На 7-8 неделе в его периферической крови обнару­живаются лимфоциты, которые могут трансформироваться в зрелые Т- и В-клетки. Во внутриутробном периоде образуется преимущественно IgM. его высокий уровень (20 мг% и выше) в пуповинной крови указывает на антигенную стимуляцию плода или внутриутробную инфекцию. Плацентарный перенос материнских IgG плоду легко происходит в последнем триместре беременности. В крови доношенного новорож­денного содержание IgG такое же или даже несколько выше, чем в крови матери. Раз­ные типы антител переносятся через плаценту с разной интенсивностью. IgG -антитела, находящиеся в материнской крови в высоких концентрациях (например, краснушные, коревые), переносятся через плаценту хорошо, IgG -антитела в низких концентрациях (например, коклюшные) - передаются плохо, а IgM -антитела к липополисахаридам грамотрицательных бактерий вообще не проходят через плаценту. Период полувыведения материнских антител составляет 3-4 недели.

Нормальные новорожденные, как и большинство недоношенных детей имеют качественно полноценную иммунную систему, способную формировать гумо­ральный, а также клеточный иммунный ответ ( в т.ч. на вакцину БЦЖ).

Благодаря материнским антителам новорожденный невосприимчив к дифте­рии, краснухе и кори, которые исключительно редки до 6 месяцев жизни. Но эти IgG -антитела препятствуют вакцинации живыми вирусными вакцинами из-за нейтрализа­ции вакцинного вируса; введение таких вакцин проводится не ранее, чем в возрасте 12 мес. В ряде стран мира коревую вакцину вводят с 6-месячного возраста, чтобы защи­тить эту наиболее уязвимую группу детей; поскольку при этом иммунитет вырабаты­вается лишь у 40-60% детей, вакцинацию повторяют на втором году жизни.

Эффективность первичной иммунизации убитыми вакцинами (например, АКДС) материнские антитела не снижают, ее возможно проводить с возраста 6-8 не­дель, что и практикуется в ряде стран. ОПВ не ингибируется IgG -антителами крови и поэтому может применяться у детей 2-3 мес. и даже у новорожденных. Секреторные IgA -антитела грудного молока могут создавать местный иммунитет у ребенка ко мно­гим возбудителям, но они не нарушают репликацию полиовакцины в кишечнике.

Препятствием к выработке иммунитета в ответ на вакцинацию могут быть первичные иммунодефициты (клинические формы и критерии НДС приведены в Гла­ве 4). При некоторых иммунодефицитах (клеточных, комбинированных) введение живых вакцин может вызвать тяжелые осложнения (генерализованную БЦЖ-инфекцию, вакцино-ассоциированный полиомиелит, гигантоклеточную коревую пневмонию). В связи с редкостью первичных иммунодефицитов (1 случай на 1-3 млн. жителей) скрининг на их выявление перед проведением вакцинации нецелесообразен.

Нарушение питания, частые ОРЗ, неблагоприятные экологические воздействия, хотя и могут снижать сопротивляемость ребенка к инфекциям, не препятствуют выработке полноценного иммунитета. Данные о том, что такие дети вырабатывают антитела в более низких титрах, не противоречат этому положению, поскольку и дос­тигаемые у них уровни во много раз превышают протективные. Лишь при крайних степенях нарушения питания (квашиоркор, маразм) более выражено снижение выработки антител в ответ на вакцинацию против кори, хотя и у них она предотвращает развитие инфекции. Поэтому опасения о снижении эффективности вакцинации под влиянием, например, частых ОРЗ или высокой загазованности атмосферы, неблаго­приятных климатических условий не имеют под собой научных оснований.

Безосновательны также утверждения, что отклонения иммунологических параметров (уровня иммуноглобулинов, числа и процента Т-клеток и их субпопуля­ций) от нормы у детей без признаков первичного, приобретенного (СПИД) или лекар­ственного иммунодефицита являются признаком «вторичного иммунодефицита». Иммунологические параметры изменяются циклично, под влиянием инфекционных, психоэмоциональных, пищевых и даже сезонных и климатических факторов, и их отклонения от средних нормативов не должны рассматриваться как свидетельство неполноценности иммунной системы.