ГЛАВА 303. ЭНДОКРИННЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ОПУХОЛЕВЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Лоренс А. Фроумен (Lawrence A. Frohman)

О секреции гормонов опухолями, происходящими из неэндокринных тканей, известно в течение более 50 лет. Первоначально в большинстве случаев это связы­вали с явлениями гипогликемии и гиперкальциемии, однако термин «эктопическая секреция гормонов» впервые был использован в связи с синдромом Кушинга, обусловленным секрецией адренокортикотропного гормона (АКТГ) различными опухолями. В настоящее время спектр эктопической секреции гормонов значи­тельно расширился, что связано с приобретением новых знаний и совершенство­ванием чувствительных методов исследования. Однако термин «эктопический». используемый в этом отношении, не совсем точен; ранее считали, что любой гормон отличается строгой тканевой или органной специфичностью, т. е. вырабатывается определенными клетками ткани определенного органа, но гонадотропный гормон, например, продуцируется интактными гонадами и кишечником, тареотропин-релизинг-гормон (ТРГ) и АКТГ — поджелудочной железой, а соматостатин — почками и С-клетками щитовидной железы. Как бы то ни было, термин «эктопи­ческая секреция гормонов» позволяет отличить ассоциированную с опухолью продукцию гормонов при том или ином синдроме от повышенной секреции ос­новного специфичного гормона истинно эндокринными тканями.

Теории эктопической секреции гормонов. Предложено несколько возможных патогенетических механизмов, объясняющих эктопическую секрецию гормонов. Теория «губки» основана на том, что гибель клеток при распаде опухолевой ткани сопровождается высвобождением гормонов, которые в процессе циркуляции в кровеносном русле избирательно трансформируются. В настоящее время от этой теории отказались, тем не менее позднее при исследовании in vitro были выявлены различия не только гормонов в артериях и венах опухолевой ткани, но и арте­риовенозные различия в их биосинтезе. Теория произвольной, случайной, мута­ции как результата аномальной последовательности ДНК и продукции атипичных генов также не нашла своего признания, поскольку очевидно, что эктопическая продукция гормонов опухолями не случайна, т. е. определенные опухоли секрети­руют гормоны, специфичные для той или другой эндокринопатии. Третья теория генной депрессии предполагает, что область генома, аномально подавленная, ста­новится активной и транскрибируется в опухоли, вероятно, в результате утраты нормального супрессорного механизма неопластической трансформации, однако в действительности в клетках опухолевой ткани, по-видимому, не увеличивается об­щая генная транскрипция (депрессия). Было предложено еще два объяснения эктопической секреции гормонов. Одно из них предполагает теорию клеточной дифференциации, согласно которой опухолевые клетки на более примитив­ном уровне возвращаются в прежнее состояние и вновь начинают продуцировать пептидные гормоны, которые они продуцировали в норме на более ранней стадии развития. Другое объяснение эктопической секреции гормонов вытекает из теории блокированной дифференциации, согласно которой гормональная секреция из-за замедления (блокады) эволюционного развития опухоли представ­ляет собой ее постоянную функцию. Аргументы против этих двух теорий сводятся к тому, что отсутствуют доказательства возвращения опухолевых клеток на путь дифференциации и, кроме того, подвергается сомнению возможность полностью дифференцированных клеток нормально секретировать гормоны. Таким образом, патогенез эктопической секреции гормонов злокачественными опухолями в насто­ящее время остается невыясненным.

Диагностические критерии. Критерии диагностики эктопической секреции гор­монов изменяются по мере совершенствования лабораторных методов исследо­вания, позволяющих распознать клинически неясные случаи (табл. 303-1). Не­смотря на то что многие из этих критериев не могут быть убедительными в конкрет­ном случае, большинство из них обычно соответствует выявляемому синдрому.

Типы опухолей, ассоциированных с эктопической секрецией гормонов. Эктопическая секреция гормонов присуща широкому спектру опухолей. Несмотря на то что вначале это свойство приписывали первичной карциноме легких, кар­циноидам, тимомам и фибросаркомам, фактически все типы опухолей обладают потенциальной способностью секретировать гормоны. Тем не менее частота экто­пической секреции гормонов разными типами опухолей отличается определенной закономерностью. Чаще всего эктопическую секрецию гормонов выявляют в мелко­клеточных карциномах легких, карциноидах и островковых опухолях поджелудоч­ной железы. Карциноидную опухоль обычно находят в легких или в желудочно-кишечном тракте. Карциноиды желудочно-кишечного тракта могут развиваться в органах, произошедших либо из передней части пищеварительного тракта эмбриона (глотка, пищевод, желудок и двенадцатиперстная кишка), либо из заднего отдела зародышевого кишечника (задняя кишка), причем в первом случае опухоли имеют большую гормональную активность и более злокачественны. Опухоли легких обычно локализуются в бронхах и могут в течение продолжительного периода оставаться бессимптомными. Бронхиальные карциноидные опухоли и мелкоклеточная карци­нома легкого морфологически сходны. Действительно, оба типа опухолей могут происходить из одних и тех же клеток, а именно из клеток Кульчицкого, представляющих собой клетки слизистой оболочки бронхов, которые получили назва­ние нейроэндокринных клеток легких из-за пептидсодержащих гранул в их цито­плазме, выявляемых при электронно-микроскопическом исследовании. В клетках Кульчицкого эмбриона обнаруживают бомбезин (гастринвысвобождающий белок) или бомбезинподобный белок, который чаще всего продуцируется мелкоклеточной карциномой легких. Эктопическая секреция гормонов определяется и при других типах легочных опухолей, особенно при бронхогенных плоскоклеточных карци­номах.

Таблица 303-1. Критерии для диагностики эктопической секреции гормонов

1. Связь опухоли неэндокринной природы с синдромом, сопровождающимся чрез­мерной секрецией гормонов, или с неестественным повышением уровня гормона в плазме и/или моче

2. Недостаточный уровень гормона в плазме и/или моче в ответ на обычную гомеостатическую супрессию

3. Исключение других возможных причинных механизмов гиперсекреции гормонов

4. Снижение уровня гормона после проведения специфического противоопухо­левого лечения

5. Артериовенозное повышение градиента во всей опухоли

6. Выявление гормона в опухолевой ткани

7. Биосинтез и/или секреция гормона опухолевой тканью in vitro

8. Выявление внеклеточного перемещения в ткани опухоли гормоноспецифического предшественника РНК или скрещивания (гибридизация) с сДНК

В 60-х годах настоящего столетия Pears предложил теорию, согласно которой некоторые гормонсекретирующие клетки опухолей служат компонентами так назы­ваемой диффузной нейроэндокринной системы. Вначале считали, что эти клетки происходят из нервного гребешка или нейроэктодермы и на основании их способ­ности декарбоксилировать предшественников биогенных аминов были названы клет­ками, поглощающими предшественника аминов и осуществляющими процесс де­карбоксилирования (ППАД). Позднее было установлено, что многие из этих клеток продуцируют также нейронспецифичный фермент энолазу. Согласно этой теории, опухоли, происходящие из ППАД, обладают также способностью к гормональной секреции. В настоящее время существует целый ряд причин, позволяющих по­ставить под сомнение правильность и обоснованность этой теории. Во-первых, все ППАД не имеют нейроэктодермального происхождения. Во-вторых, их функция поглощения предшественника аминов и декарбоксилирующая способность генетически не связаны с продуцированием пептидных гормонов. В-третьих, неко­торые опухоли, секретирующие гормоны, не обладают ППАД-характеристиками. Тем не менее секреция отдельными типами опухолей определенных гормонов позволяет оценить тот или иной синдром.

Характеристика эктопических гормонов. Типы гормональной сек­реции. Из четырех классов гормонов (стероиды, моноамины, замещенные ами­нокислоты и пептопротеины) только пептопротеины секретируются эктопически. Несмотря на отсутствие достаточно убедительного объяснения этому явлению, для эктопической секреции этого класса гормонов требуется меньшее нарушение клеточного метаболизма. Так, например, онкоген, содержащий индуктор генной транскрипции, может обусловливать экспрессию гена, кодирующего пептидный гормон. В противоположность этому, синтез стероидов, тиреоидных гормонов или моноаминов происходит постепенно при участии многих ферментов и требует специального сигнала к транслокации молекул субстанции-предшественника в раз­нообразных клеточных образованиях. Маловероятно, что такая степень клеточной специализации представляет собой последовательные неопластические изменения. Вероятнее всего, синтез пептидных гормонов присущ всем клеткам, которые могут претерпевать аберрантные изменения.

Сообщается о том, что почти все пептидные гормоны секретируются эктопи­чески. Они могут быть сгруппированы в соответствии с их обычным местом (ис­точник) происхождения (табл. 303-2). К первой группе гормонов, широко рас­пространенных в ЦНС и желудочно-кишечном тракте, чаще всего относятся секре­тируемые карциноидами, мелкоклеточными карциномами легких и островковыми опухолями поджелудочной железы. Вторая группа гормонов, в норме продуци­руемых фетоплацентарным комплексом и/или передней долей гипофиза, обычно секретируется опухолями желудочно-кишечного тракта, печени, надпочечников и половых желез. Третью группу гормонов, к которым относятся инсулиноподобные факторы роста и гормоноподобные вещества околощитовидных желез, обычно продуцируют мезенхимные опухоли, опухоли мочеполовой системы, печени и плоскоклеточная карцинома легких. Кроме того, к перечисленным гормонам отно­сятся и другие гуморальные факторы, по-видимому, ответственные за развитие связанных с опухолями синдромов, например гипертрофической остеоартропатии, полиневропатии, гипофосфатемической остеомаляции и анорексии.

Связь с естественно секретируемыми гормонами. При анализе первичной аминокислотной последовательности всех эктопически секре­тируемых гормонов была установлена ее полная идентичность таковой нативных гормонов. Однако существуют и некоторые различия в структуре эктопически секретируемых и нативных гормонов, обусловленные неполным или аномальным синтезом гормона-предшественника. В настоящее время идентифицировано не­сколько аномальных форм эктопически секретируемых гормонов: 1) высокомолекулярные гормоны в результате неполного расщепления гормона-предшественника ферментом; 2) низкомолекулярные фрагменты в результате нерегулируемого внутриклеточного синтеза; 3) измененные в результате гликозилирования микро­гетерогенные формы гормонов, обусловленные неполным расщеплением углеродных остатков в процессе пострибосомального синтеза гормона (гликозилированный АКТГ) или нарушением процесса гликозилирования (гликозилированная альфа-субъединица, общая для гонадотропинов и тиреотропного гормона). В настоящее время большое внимание уделяют вариантным формам гормонов с ослабленной или аберрантной биологической активностью. Если изменение структуры гормона приводит к утрате его биологической активности, то его эктопическая секреция опухолями не сопровождается клиническими проявлениями. Даже если опухолевые клетки могут синтезировать и депонировать биологически активный гормон, синдром избытка гормона может не наступить, если отсутствует механизм секре­ции. Частота случаев, когда опухоль синтезирует неактивный гормон либо она не секретирует синтезируемый активный гормон, по всей вероятности значительно выше, чем число случаев классической эктопической секреции гормонов, по­скольку только очень малый процент опухолей, содержащих эктопические гор­моны, обусловливает развитие клинически выраженных синдромов.

Таблица 303-2. Спектр эктопической продукции гормонов