II. ОПИСАНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕВЫХ МАРКЕРОВ

Раковый эмбриональный антиген (РЭА)

Раковый эмбриональный антиген (РЭА) представляет собой гликопротеин с молекулярным весом 180000 дальтон. Исследованиями с моноклональными антителами в молекуле РЭА идентифицировано 6 различных антигенных детерминант. Также как альфа-фетопротеин, РЭА является опухолевоэмбриональным антигеном, продуцируемым в период жизни эмбриона и плода. Так как после рождения синтез этих антигенов подавлен, они практически не выявляются в сыворотке здоровых взрослых индивидов. Однако в результате дерпрессии соответствующих генов, они могут появляться вновь в клетках некоторых типов развивающихся опухолей.

Существует, по крайней мере, 14 генов, кодирующих РЭА или семейство РЭА-антигенов (неспецифический перекрестнореагирую-щий антиген [НПА] 1 и 2, билиарный гликопротеин [БГП].

РЭА обнаруживается, в основном, в желудочно-кишечном тракте и сыворотке плода, а также, в меньших количествах, в кишечной, печеночной тканях и тканях поджелудочной железы здорового взрослого индивида. Очень маленькие количества РЭА выявляются в сыворотке и прочих биологических жидкостях здоровых индивидов. Высокие концентрации РЭА определяются при колоректальных карциномах.

Верхняя граница нормы для некурящих составляет 2,5-5,0 нг/мл в зависимости от способа тестирования.

На уровень РЭА влияют такие факторы, как курение и, в меньшей степени, употребление алкоголя. Верхняя граница нормы для здоровых курильщиков -7,0-10,0 нг/мл.

Небольшое и умеренное повышение уровня РЭА наблюдается также у 20-50 % больных с доброкачественными заболеваниями, в частности, кишечника, поджелудочной железы, печени и легких. Так, данный феномен обнаруживается при циррозах печени, хронических гепатитах, панкреатитах, язвенных колитах, болезни Крона, пневмонии, бронхитах, туберкулезе, эмфиземе, муковисцедозе и аутоиммунных заболеваниях. При этих доброкачественных заболеваниях уровень РЭА все же имеет тенденцию оставаться в нижней части диапазона патологических значений, редко превышая 10 нг/мл. Более того, постоянный или перемежающиеся легкие подъемы уровня в серии анализов имеют тенденцию к исчезновению после клинического улучшения.

Напротив, при нелеченых злокачественных опухолях уровень РЭА возрастает постоянно, причем в начальной стадии его рост имеет экспоненциальный характер.

Процент истинно положительных результатов определения РЭА, т. е. чувствительность, для ряда солидных злокачественных опухолей при специфичности (установленной нами) 95 % по отношению к соответствующим контрольным группам (доброкачественные желудочно-кишечные заболевания, мастопа-тии, доброкачественные заболевания легких). Цифры варьируют от 22% до 50%.

РЭА является антигеном выбора при колоректальных опухолях. Колоректальные карциномы составляют 89 % от общего числа раковых заболеваний желудочно-кишечного тракта, на их долю приходится 13 % от общей смертности от рака. Пик заболеваемости приходится на возраст между 50 и 70 годами. Генетический фактор играет важную роль в этиологии этого заболевания, также имеет значение наличие таких предраковых состояний как полипоз толстого кишечника и язвенный колит.

Уровень СЕА коррелирует со стадией опухоли (классификация по Дьюку -А: 8%, В: 42 %,С: 56 %, D: 94 %), а предоперационный уровень РЭА также коррелирует с продолжительностью безрецидивного постоперационного периода и степенью выживаемости.

Особенно высокий уровень обнаруживается у пациентов с метастазами в кости, печень, легкие или при множественном метастазировании, по сравнению со случаями метастазирования в отдельные лимфатические узлы и/или кожу. РЭА является более чувствительным методом для мониторинга пациентов после радикальной операции, чем компьютерная томография, сонография и эндоскопия.

Падение уровня РЭА после терапевтических процедур является показателем уменьшения объема опухоли. После успешной радикальной операции уровень РЭА возвращается к нормальному за период от 6 до 8 недель. Отсутствие снижения или незначительное снижение уровня РЭА говорит о неполном удалении опухоли или наличии множественных опухолей.

Вторичный подъем уровня РЭА свидетельствует о рецидиве или метастазах. Подъем уровня РЭА (за данный период времени), выраженный в процентах, является более чувствительным диагностическим показателем, чем единичное значение по отношению к установленному уровню cut-off. Медленное, пологое возрастание уровня, например, от 2 до 4 нг/мл за период 6 месяцев предполагает локальный рецидив, в то время как более быстрый, т. е. крутой, подъем предполагает метастазирование. Подобные изменения уровня РЭА, как правило, выявляются за несколько месяцев до соответствующей клинической манифестации, т. е. в период, когда единственным проливающим свет методом является диагностическая операция.

В очень редких случаях РЭА-негативной карциномы толстого кишечника, может быть полезно также определение СА 19-9. В прочих случаях, сочетанное определение РЭА и СА 19-9 у пациентов с карциномой толстого кишечника не отличается большей информативностью по сравнению с тестированием одного РЭА.

Углеводный антиген 19-9 (СА 19-9)

Углеводный антиген 19-9 (СА 19-9), гликолипид, соответствует гаптену детерминанты группы крови Льюис (а).

Пациенты с редкой групповой принадлежностью Le (a-b-) (3-7% населения), таким образом, неспособны экспрессировать СА 19-9. Это должно учитываться при интерпретации результатов.

Компонент сыворотки, соответствующий СА 19-9, представляет собой муцин с молекулярным весом около 10000 дальтон. СА 19-9 обнаруживается в эпителии желудка, кишечника и поджелудочной железы плода и, в значительно более низких концентрациях, в поджелудочной железе, печени и легких взрослых индивидов. СА 19-9 является компонентом многих клеток слизистой оболочки.

Верхняя граница нормы -37 Ед/мл.

Имея чувствительность 82%, СА 19-9 является маркером выбора при карциноме поджелудочной железы. Не обнаружено корреляции между концентрацией маркера и массой опухоли. Вместе с тем, практически все пациенты с очень высокими показателями СА 19-9 (выше 10000 Ед/мл) имеют отдаленные метастазы. Однако, СА 19-9 не дает возможности проводить раннюю диагностику карциномы поджелудочной железы.

СА 19-9 выводится исключительно с желчью, поэтому даже незначительный холестаз может быть иногда причиной значительного повышения уровня СА 19-9. Повышение уровня СА 19-9 может наблюдаться также при различных доброкачественных и воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта и печени (до 500 Ед/мл, но чаще до 100 Ед/мл), при муковисцедозе.

Однако, постоянный рост уровня СА 19-9 в отсутствие или при статических признаках воспаления или холестаза позволяет с большой вероятностью предположить злокачественное заболевание поджелудочной железы.

Как уже детально обсуждалось выше, уровень СА 19-9 в значительной степени зависит от того, каким методом проводился анализ, поэтому при интерпретации результатов необходимо учитывать способ тестирования.

СА 19-9 имеет чувствительность от 50 % до 75% при гепатобилиарной карциноме. СА 19-9 в настоящее время является вторым по важности маркером (после РЭА) для диагностики карциномы желудка. Вместе с тем, после введения в клиническую практику СА 72-4, значимость СА 19-9 для диагностики этой опухоли несколько уменьшилась. Сочетанное определение СА 72-4 и РЭА рекомендуется для пациентов с диагнозом "карцинома желудка". Изолированного определения РЭА обычно вполне достаточно при колоректальных карциномах; только в некоторых РЭА-негативных случаях карциномы толстого кишечника тестирование СА 19-9 может быть полезно.

При карциноме поджелудочной железы СА 19-9 является опухолевым маркером выбора, чувствительность которого, независимо от степени ее дифференцировки, составляет 70-80 %.

Заболеваемость карциномой поджелудочной железы - 10 случаев на 100000 человек в год. Мужчины подвержены данному заболеванию приблизительно в три раза больше, чем женщины. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет.

Несмотря на отсутствие корреляции между концентрацией маркера и массой опухоли, очень высокий уровень СА 19-9 (более 10000 Ед/мл), однако, практически всегда предполагает плохой прогноз. Концентрация более 1000 Ед/мл у пациентов с карциномой поджелудочной железы обычно свидетельствует о вовлечении лимфатических узлов, тогда как концентрация, превышающая 10000 Ед/мл говорит о гематогенной диссеминации.

Как было показано, более 60 % пациентов с операбельными опухолями поджелудочной железы имеют повышенный уровень СА 19-9, этот уровень удваивается за период 0,5-3,5 месяца. Исходя из этого, пациентам старше 45 лет с эпигастральной симптоматикой рекомендуется проходить обследование на СА 19-9 через 2-3 недели после болевого приступа, если причина болевого синдрома остается неясной и беспокоящие симптомы остаются.

В таких случаях не следует также забывать о большой диагностической ценности визуализирующих методик, тем более, что нормальный уровень СА 19-9 еще не исключает возможности наличия карциномы поджелудочной железы.

Раковый антиген 72-4 (СА 72-4)

Тест на СА 72-4 выявляет в сыворотке опухолеассоциированный муциноподобный гликопротеин TAG 72 (молекулярный вес 400000 дальтон) с помощью 2 моноклональных антител, а именно: мышиных СС49, направленных против высокоочищенного TAG 72, и меченых антител 72-3, полученных против метастатических клеток карциномы молочной железы.

TAG 72 был идентифицирован иммуногистохимически в аденокарциномах ряда органов, включая карциному толстого кишечника, немелкоклеточную карциному легких и карциному желудка. Его наличие было также обнаружено в различных тканях плода. TAG 72 практически совсем не встречается в тканях взрослого организма.

Верхняя граница нормы для этого опухолевого маркера: 2,5-4,0 Ед/мл.

СА 72-4 характеризуется высокой опухолевой специфичностью. Особенно высокая концентрация в сыворотке регистрируется у пациентов с карциномой желудка. Результаты наших исследований (50 пациентов с доброкачественными заболеваниями желудочно-кишечного тракта и 197 пациентов с карциномой желудка в острой фазе) показали, что при уровне cut-off 3 Ед/мл, СА 72-4 имеет специфичность 100 % и предельную чувствительность 48 % для карциномы желудка при дифференциации ее с доброкачественными желудочно-кишечными заболеваниями.

СА 72-4 является опухолевым маркером, полезным для мониторинга течения заболевания и эффективности терапии при карциноме желудка.

Рекомендуется сочетанное определение СА 72-4 и РЭА, так как это обеспечивает хорошие диагностические показатели (чувствительность и специфичность) при сравнительно низкой стоимости самого теста.

Определение СА 72-4 имеет особое значение при слизеобразующей карциноме яичника.

Повышенный уровень СА 72-4 изредка обнаруживается при доброкачественных и воспалительных процессах. Мы выявили единичные случаи клинически нормальных индивидов с нормальной картиной клинической биохимии, имеющих уровень СА 72-4 около 7 Ед/мл в течение более 3 лет.

СА 72-4 является наиболее подходящим маркером для мониторинга течения и эффективности терапии карциномы желудка.

Имеются значительные географические различия в распространенности карциномы желудка, так, самая большая заболеваемость в Японии (65 случаев на 100000 человек в год), тогда как в Германии 30 на 100000 человек в год). Мужчины подвержены этому заболеванию в 3 раза больше, чем женщины. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет. В целом, частота заболеваемости карциномой желудка в западных странах снижается.

Установлено, что СА 72-4 имеет более высокую специфичность и чувствительность в отношении карциномы желудка, чем РЭА и СА 19-9. При использовании уровня cut-off 3 нг/мл и 37 Ед/мл соответственно, РЭА и СА 19-9 обнаружили специфичность 64 % и 76 % и чувствительность -47 % и 43% соответственно. Если специфичность этих двух маркеров довести до 100 % (СА 72-4) их чувствительность снизится до 27 % (РЭА) и 21% (СА 19-9).

При специфичности 95 %, чувствительность первичной диагностики составила 48% для СА 72-4, 43 % - РЭА и 41%-СА 19-9. Значительно выше чувствительность у пациентов с отдаленными метастазами: 69 % для СА 72-4, 54 % - РЭА, 48 % - СА 19-9. Сочетанное применение этих маркеров при той же специфичности повышает чувствительность в среднем до 68 % (РЭА и СА 72-4), до 64 % (РЭА и СА 19-9, СА 72-4 и СА 19-9) и до 74 % (при сочетанием использовании всех трех маркеров).

Сочетание СА 72-4 и РЭА позволяет достигнуть максимальной чувствительности (72 %) при специфичности 95 %, поэтому в настоящее время именно эта комбинация рекомендуется для мониторинга течения и эффективности терапии карциномы желудка.

Раковый антиген 15-3 (СА 15-3)

Раковый антиген 15-3 (СА 15-3) является третьим маркером, охарактеризованным благодаря использованию гибридомной технологии. СА 15-3 представляет собой сывороточный муцингликопротеин (молекулярный вес 300000 дальтон), обладающий высокой чувствительностью в отношении карциномы молочной железы.

Верхняя граница нормы у здоровых (небеременных) женщин 28 Ед/мл.

В третьем триместре беременности наблюдается умеренное возрастание уровня до 50 Ед/мл.

СА 15-3 обладает достаточно высокой специфичностью в отношении карциномы молочной железы в сравнении с доброкачественными заболеваниями молочной железы и желудочно-кишечного тракта. Лишь иногда незначительно повышенный уровень (до 50 Ед/мл) имеют пациенты с циррозом печени.

СА 15-3, в основном, используется для мониторинга течения заболевания и эффективности терапии при карциноме молочной железы.

При прочих опухолях, в частности, при карциноме яичников, шейки матки и эндометрия, повышение уровня наблюдается только на поздних стадиях развития.

СА 15-3 является опухолевым маркером выбора при карциноме молочной железы. Карцинома молочной железы является наиболее распространенным злокачественным образованием у женщин, заболеваемость составляет 60 случаев на 100000 женщин в год.

При уровне cut-off 28 Ед/мл и при относительно хорошей специфичности (95 %) по отношению к доброкачественным заболеваниям молочной железы (мастопатии), этот маркер имеет чувствительность 20-30 % при первичной диагностике (предоперационной), около 30 % при диагностике рецидива и 60-90 % при наличии отдаленных метастазов. Соответствующие цифры для РЭА находятся в диапазоне 27-75 %.

При специфичности 95 % по отношению к доброкачественным заболеваниям молочной железы, сочетанное определение РЭА и СА 15-3 может достигать чувствительности 31 % (первичная диагностика) и 71 % (диагностика метастазирующей карциномы молочной железы). Мониторинг течения и эффективности терапии диагносцированной карциномы молочной железы наилучшим образом осуществляется посредством определения опухолеассоциированных антигенов: РЭА и СА 15-3. При повышенном уровне РЭА или СА 15-3 тестирования одного маркера вполне достаточно.

С помощью опухолевых маркеров метастатический процесс может быть диагностирован на более ранней стадии, чем при использовании клинических или радиологических методов исследования. Подъем уровня опухолевого маркера предшествует на 4-6 месяцев (время опережения) появлению признаков прогрессирования опухолевого процесса, выявляемых радиологически. К сожалению, клиническая значимость ранней диагностики метастазирующей карциномы молочной железы в настоящее время ограничена ввиду малочисленности терапевтических возможностей при данном заболевании. Сравнительный серийный анализ РЭА, СА 15-3 и МСА показывает относительно хорошую корреляцию уровней этих маркеров. СА 15-3 в настоящее время принят за эталон, относительно которого оценивается каждый новый маркер для карциномы молочной железы.

Раковый антиген 125 (СА 125)

Раковый антиген 125 (СА 125) является вторым (после СА 19-9) маркером, обнаруженным в результате использования гибридомной технологии. Его молекулярный вес 200000 дальтон. Данный маркер представляет собой дифференцировочный антиген, который происходит из дериватов целомического эпителия тканей плода. Он присутствует в клетках линий серозных карцином яичника, а также в участках ткани серозных аденокарцином, но не в слизеобразующих карциномах яичника.

Верхняя граница нормы - 35 Ед/мл.

Там, где требуется повышенная специфичность, верхняя граница нормы поднимается до 65 Ед/мл.

Значительное увеличение уровня наблюдается иногда при различных доброкачественных гинекологических опухолях, а также при воспалительных процессах, вовлекающих придатки. Незначительный подъем уровня этого маркера также выявляется в первом триместре беременности, при различных аутоиммунных заболеваниях, гепатите, хроническом панкреатите и циррозе печени.

Опухоли желудочно-кишечного тракта, карцинома бронхов и карцинома молочной железы могут также в некоторых случаях быть причиной значительного подъема уровня СА 125.

СА 125 является наиболее важным опухолевым маркером для мониторинга течения и эффективности терапии при серозной карциноме яичника. При уровне cut-off 65 Ед/мл, СА 125 имеет предельную чувствительность 87 %, в зависимости от стадии и гистологического типа опухоли. Среднее время опережения при выявлении рецидива составляет 3,6 месяца.

При заболеваемости 15 случаев на 100000 женщин в год, карцинома яичника составляет приблизительно 20 % всех гинекологических злокачественных заболеваний.

При уровне cut-off 65 Ед/мл, СА 125 имеет в среднем чувствительность 87 % (серозная карцинома яичника - 92 %, слизеобразующая карцинома яичника - 64 %, карцинома эндометрия - 89 %). Чувствительность зависит от стадии опухолевого процесса и составляет 66 % для стадии FIGO 1, 74 % для FIGO II, 94% для FIGO III и 100% для FIGO IV (уровень cut-off 65 Ед/мл).

При уровне cut-off 35 Ед/мл чувствительность более 90 %. СА 125 занимает особое место среди методов исследования, предшествующих диагностической операции, выполняемой для выяснения полноты ремиссии. Ложно-отрицательные результаты тестирования СА 125 выявляются приблизительно в 40 % случаев, т. е. уровень СА 125 находится в пределах границ нормы приблизительно в 40 % случаев, когда рецидив опухоли может быть выявлен гистологически. Из этого следует невозможность каких-либо терапевтических выводов при отрицательном результате определения опухолевого маркера. Напротив, при тестировании данного маркера не наблюдается ложно-положительных результатов, т. е, диагностическая операция, выполняемая после обнаружения повышенного уровня или вторичного подъема уровня СА 125, всегда выявляет наличие резидуальной опухолевой ткани. Так как повторное оперирование пациентов с резидуальной опухолью не имеет смысла с точки зрения продолжительности выживания, такие пациенты могут быть избавлены от операции и, вместо этого, подвергнуты терапевтическим мероприятиям второго эшелона.

При мониторинге течения и эффективности терапии карциномы яичника необходимо помнить, что ремиссии и рецидивы также могут быть выявлены в 80-90 % случаев.

Следует иметь в виду, что уровень СА 125 может повышаться при различных доброкачественных и злокачественных заболеваниях, воспалительных процессах и беременности, в связи с этим целесообразно отметить хронические гепатиты и панкреатиты, эндометриозы, аутоиммунные заболевания и карциномы бронхов и молочной железы.

Диагностическая значимость СА 125 при различного рода новообразованиях исследовалась сотрудниками лаборатории Самарского диагностического центра несколько лет. В результате проведенной работы в отечественной и зарубежной научной печати были опубликованы ряд статей [8-10. 12, 14 ].

Кроме того, результаты по исследованию уровней СА 125 в содержимом различного рода кист яичников у женщин явились материалом статей и вошли в диссертационную работу врача отдела УЗИ Диагностического центра Рязановой Л.К. [1 - 7].

Нейрон-специфическая енолаза (НСЕ)

Нейрон-специфическая енолаза (НСЕ) была обнаружена в нейронах мозга и периферической нервной системы и представляет собой фермент, расщепляющий глюкозу. Она состоит из двух практически идентичных полипептидных цепей, молекулярный вес каждой - 39000 дальтон. НСЕ выявляется также в нейроэндокринной ткани, особенно в клетках APUD-системы, имеющих нейроэктодермальное происхождение и представленных в нейроэндокринной ткани.

Верхняя граница нормы здоровых индивидов контрольной группы -12,5 нг/мл.

Учитывая, однако, что концентрация НСЕ до 20 нг/мл и более может встречаться при доброкачественных заболеваниях легких, для клинической диагностики предпочтителен более высокий уровень cut-off (более 25 нг/мл).

Необходимо помнить, что НСЕ также встречается в эритроцитах, тромбоцитах и плазматических клетках. Гемолиз и отсроченное центрифугирование крови, следовательно, могут являться причиной повышенных значений НСЕ .

Повышенный уровень обнаруживается также при опухолях нейроэктодермального или нейроэндокринного происхождения.

НСЕ является опухолевым маркером выбора как для диагностики, так и для мониторинга эффективности терапии при мелкоклеточной карциноме легких.

НСЕ также является полезным показателем при нейробластоме. При уровне cut-off 25 нг/мл, чувствительность в отношении данной опухоли составляет 85 %.

Уровень НСЕ возрастает лишь у 34 % пациентов с апудомами, несмотря на то, что иммуногистохимически эти карциномы являются НСЕ-позитивными. Это, очевидно, обусловлено частым отсутствием у этих опухолей способности к высвобождению НСЕ в циркуляторное русло.

Сотрудниками лаборатории Диагностического центра в 1995 г. была проведена исследовательская работа по изучению информативности определения НСЕ при различных заболеваниях, результаты которой были опубликованы в журнале “Клиническая лабораторная диагностика” [13].

Альфа-фетопротеин (АФП) также представляет собой гликопротеин (молекулярный вес 70000 дальтон). АФП является физиологическим продуктом желточного мешка, печени и желудочно-кишечного тракта плода. С помощью моноклональных антител на молекуле АФП идентифицируется от 3 до 7 различных эпитопов.

АФП может обнаруживаться в сыворотке плода, начиная с 4-й недели беременности. Его концентрация достигает пика между 12 и 16 неделями и затем постепенно снижается вплоть до рождения. В возрасте 1 года нормальный уровень АФП в сыворотке такой же, как у взрослых, т. е. менее 15 нг/мл.

Так как АФП проникает через плаценту, он может обнаруживаться в достаточно высокой концентрации в сыворотке матери, достигая максимума между 32 и 36 неделями беременности. Это служит важным клинико-химическим показателем при мониторинге антенатального периода. Значения АФП, существенно превышающие нормальный уровень для конкретного периода беременности, могут быть обусловлены, наряду с другим причинами, дефектами нервной трубки. Аномально низкий уровень АФП после 10 недели беременности может рассматриваться как свидетельство синдрома Дауна. Для мониторинга антенатального периода также важно тестирование АФП в амниотической жидкости. Как правило, выявление существенно повышенного уровня АФП в амниотической жидкости (при единичной беременности) говорит о достаточно высокой вероятности дефекта нервной трубки.

АФП имеет два основных клинических применения:

  • во-первых, выявление и мониторинг первичной гепатоцеллюлярной карциномы, которая возникает, как правило, в цирротической печени;
  • во-вторых, мониторинг эффективности терапии и, в некоторой степени, диагностика гермином.

Повышенный уровень АФП определяется также приблизительно у 9% пациентов с метастатическим поражением печени при злокачественных опухолях молочной железы, бронхов и колоректальной карциноме, однако, уровень АФП у таких пациентов редко превышает 100 нг/мл и практически никогда — 500 нг/мл. Большинство таких пациентов, однако, имеет очень высокий уровень РЭА, вследствие чего сочетанное определение АФП и РЭА дает превосходную возможность для дифференциации данного типа патологии от первичной гепатоцеллюлярной карциномы.

Повышенный уровень АФП обнаруживается также при таком доброкачественном заболевании, как гепатит, однако, повышение, как правило, носит временный характер и находится в области низких значений патологического диапазона (очень редко превышает 500 нг/мл). Такие АФП-позитивные пациенты имеют большую вероятность возникновения гепатоцеллюярной карциномы и худший пятилетний прогноз.

Так как тест на АФП обладает высокой чувствительностью, он также пригоден для раннего выявления гепатоцеллюлярной карциномы в группах риска, т.е. у пациентов с циррозом печени, хроническим HBs-позитивным гепатитом или у пациентов с дефицитом альфа-1-антитрипсина. Сыворотка пациентов данной категорий должна тестироваться на АФП дважды в год. Постоянное возрастание активности гамма-глютамилтрансферазы, глютаматдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрасферазы или увеличение фракции альфа-глобулинов в ацетатцеллюлозном электрофорезе у пациентов с циррозом печени должно быть расценено как показание к тестированию АФП с целью как можно более раннего выявления первичной гепатоцеллюлярной карциномы. В сочетании с выраженным повышением уровня АФП такие изменения значительно более вероятны для первичной гепатоцеллюлярной карциномы, чем для резкого обострения цирроза с сопутствующим холестазом.

Гепатоцеллюлярная карцинома имеет наибольшее распространение в странах Азии и Африки. В Европе заболеваемость составляет около 5 случаев на 100000 человек в год. Пик заболеваемости приходится на возраст 40-60 лет; частота заболеваемости мужчин в три раза выше, чем женщин.

При первичной диагностике 95 % пациентов имеют патологический уровень АФП, 68 % имеют уровень выше 100 нг/мл и 40 % - 10000 нг/мл. Хотя около 7 % пациентов с метастатическим поражением печени при других опухолях (опухоли молочной железы, толстого кишечника, легкого) также имеют повышенный уровень АФП, однако, этот уровень редко превышает 100 нг/мл и практически никогда не превышает 500 нг/мл. В отличие от пациентов с первичной гепатоцеллюлярной карциномой, у пациентов с метастатическим поражением печени определяется существенно повышенный уровень РЭА (у 72 % концентрация выше 10 нг/мл), поэтому сочетанное тестирование АФП и РЭА обеспечивает хорошую дифференциальную диагностику первичной гепатоцеллюлярной карциномы и метастатического процесса в печени.

Необходимо помнить, что доброкачественные заболевания печени, такие как гепатит, могут также сопровождаться временным или постоянным небольшим повышением АФП, однако, уровень в этих случаях редко превышает 500 нг/мл. Такие АФП-позитивные пациенты имеют более высокую степень риска развития гепатоцеллюлярной карциномы и худший пятилетний прогноз, чем АФП-негативные пациенты.

Таким образом, АФП является также маркером, пригодным для раннего выявления гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с циррозом печени. Определение АФП в сыворотке этих пациентов следует проводить дважды в год.

Маркером выбора для АФП-негативных холангиоцеллюлярных карцином является СА 19-9; маркером выбора при вторичных процессах в печени - РЭА.

Хорионический гонадотропин (ХГЧ) представляет собой гликопротеиновый гормон (молекулярный вес 46000 дальтон). Он состоит из двух нековалентно связанных субъединиц. ХГЧ-специфичная антисыворотка взаимодействует с участком бета-цепи. ХГЧ образуется физиологически в синцитиотрофобластах плаценты. В герминомах он образуется трофобластическими структурами или синцитио-трофобластическими гигантскими клетками (клетками семиномы).

Верхняя граница нормы у мужчин и небеременных женщин: 5 МЕд/мл.

У мужчин и небеременных женщин патологическое повышение уровня ХГЧ является верным признаком наличия злокачественной опухоли.

Тестирование ХГЧ проводится, в основном:

  • во-первых, для обнаружения и мониторинга беременности;
  • во-вторых, для мониторинга гермином яичка и яичника.

Чувствительность при карциноме яичка и плаценты - 100 %, при хорионаденоме - 97 %, при несеминоматозных герминомах - 48-86 %, при семиноме - 7-14 %.

Таким образом, хорионкарцинома в чистом виде является всегда ХГЧ-позитивной и АФП-негативной, опухоли эндодермального синуса всегда АФП-позитивны и ХГЧ-негативны, семинома в чистом виде всегда АФП-негативна и в 14 % случаев ХГЧ-позитивна.

Герминомы могут быть классифицированы на основе их локализации как гонадные и экстрагонадные. Среди них наиболее распространенными являются опухоли яичка. Наибольшее значение для диагностики этих опухолей, а также для мониторинга течения заболевания и эффективности терапии имеют АФП и ХГЧ. Значимость этих маркеров тем более очевидна, если принять во внимание превосходные возможности своевременной терапии упомянутых заболеваний.

Известно, что герминомы яичек относятся к одним из наиболее частых онкологических заболеваний молодых мужчин (20-34 лет), хотя в целом заболеваемость составляет всего лишь 4-6 случаев на 100000 мужчин в год (пик заболеваемости приходится на возраст 30-34 года). Крипторхизм является фактором риска, при этом, абдоминальное расположение яичек увеличивает риск онкологического заболевания в 4 раза, по сравнению с паховым.

Так как гистологический тип опухоли может меняться в ходе терапии, рекомендуется сочетанное определение АФП и ХГЧ при герминомах.

Чувствительность АФП для несеминоматозных опухолей яичка составляет от 50% до 80%. Собственно семиномы, дисгерминомы и дифференцированные тератомы всегда АФП-негативны, опухоли желточного мешка в чистом виде всегда АФП-позитивны, в то время как карциномы или комбинированные опухоли могут быть, в зависимости от массы эндодермальных структур, более или менее выражено АФП-позитивны или АФП-негативны. Таким образом, АФП является вторым после ХГЧ наиболее важным маркером для гермином.

Серийное тестирование АФП и ХГЧ особенно показано в ходе лечения гермином. Профили этих двух маркеров могут не совпадать. Концентрация АФП падает до нормальных значений в течение 5 дней после радикальной операции, это падание отражает уменьшение общей опухолевой массы.

После химиотерапии или радиотерапии, напротив, концентрация АФП отражает только уменьшение числа АФП-продуцирующих клеток; в связи со смешанным клеточным составом гермином определение ХГЧ также необходимо для оценки эффективности терапии.

Сочетанное определение АФП и ХГЧ позволяет достичь чувствительности 86 % при определении рецидивов несеминоматозных опухолей яичка. Возрастающая концентрация АФП и/или ХГЧ указывает (часто на несколько месяцев раньше многих других диагностических методов) на прогрессирование опухоли и, следовательно, на необходимость изменения терапевтического подхода. Изначально высокие значения АФП и/или ХГЧ говорят о плохом прогнозе. Объем опухоли и концентрация АФП и ХГЧ в сыворотке являются важными и комплементарными прогностическими показателями при несеминоматозных опухолях яичка.

Сотрудниками лаборатории диагностического центра была проведена работа по исследованию информативности определения АФП и ХГЧ при злокачественных новообразований яичек [ 11 ].

Простата-специфические маркеры

1. Простата-специфический антиген (PSA)

Простата-специфический антиген (PSA) является гликопротеином (молекулярный вес 34000 дальтон) и обнаруживается в экскреторных протоках простаты. Это физиологический экскреторный продукт простаты, относящийся к каллекреинам. Он функционирует как сериновая протеаза для уменьшения вязкости спермы. Таким образом, органоспецифический PSA не является опухолеспецифическим. В сперме он существует как мономер, тогда как в плазме он обнаруживается как в форме мономера, так и в виде комплекса с альфа-1-антихимотрипсином (молекулярный вес приблизительно 100000).

До сих пор не известно, какая из форм имеет большую значимость для выявления и мониторинга карциномы простаты: свободный, несвязанный PSA; комплексная форма или смесь обеих.

Так как PSA образуется в парауретральных железах, очень малые количества его могут обнаруживаться у женщин.

Биологический период полужизни равен 2-3 дням.

Значительное повышение уровня PSA в сыворотке иногда обнаруживается при гипертрофии простаты, а также при воспалительных заболеваниях простаты. При уровне cut-off 10 нг/мл, специфичность по отношению к доброкачественным заболеваниям простаты составляет 90 %.

Пальцевое ректальное исследование, цистоскопия, колоноскопия, трансуретральная биопсия, лазерная терапия, эргометрия и задержка мочи также могут вызывать более или менее выраженный и длительный подъем уровня PSA. Влияние этих факторов на уровень PSA максимально выражено на следующий день после процедуры и наиболее значительно у пациентов с гипертрофией простаты. Так как степень таких изменений не может быть предсказана в каждом индивидуальном случае, рекомендуется производить забор крови для исследования PSA или до, или спустя неделю после перечисленных выше манипуляций.

Тестирование PSA имеет два основных применения в клинической практике:

  • во-первых, для мониторинга течения и эффективности терапии карциномы простаты;
  • во-вторых, для мониторинга состояния пациентов с гипертрофией простаты в целях как можно более раннего обнаружения карциномы простаты.

Последние исследования и, в частности, наши собственные наблюдения показали, что PSA пригоден для скрининговых обследований мужчин старше 50 лет, при этом более важной представляется динамика уровня PSA, а не его отдельные значения.

Карцинома простаты является второй по распространенности опухолью у мужчин (заболеваемость 47 случаев на 100000 мужчин в год). Пик заболеваемости приходится на возраст 60-80 лет. Особенно важен дифференциальный диагноз между карциномой простаты и аденомой простаты, которая распространена в значительно большей степени, чем карцинома простаты у пожилых мужчин.

Мониторинг концентрации PSA обеспечивает более раннее обнаружение рецидива и метастазирования, чем прочие методы. При этом изменения даже в пределах границ нормы являются информативными в этом отношении. После тотальной простатэктомии PSA не должен выявляться; обнаружение его свидетельствует об остаточной опухолевой ткани, регионарных или отдаленных метастазах. Так как уровень PSA изменяется более выражено и быстрее, чем РАР, изолированное тестирование PSA является абсолютно достаточным для мониторинга. Нами установлено, что при специфичности 90 % (уровень cut-off 10 нг/мл) чувствительность PSA составляет 68 %, тогда как чувствительность РАР только 34 %. Необходимо отметить, что PSA может ингибироваться при антиандрогенной терапии.

Последние исследования позволяют предположить, что PSA показан также для скринингового обследования мужчин старше 50 лет. Отметим вновь, что в данном случае наиболее критичной является динамика (профиль) изменения показателя, а не его абсолютное значение. По профилю PSA карцинома простаты может быть распознана на ранней стадии. В результате продолжительных исследований установлено, что профиль у пациентов с развивающейся гипертрофией простаты отличается от такового у пациентов с развивающейся карциномой простаты.

Анализ общего PSA в сыворотке крови стал одним из основополагающих в скрининге больных доброкачественной гиперплазией простаты (ДГП), в ее дифференциальной диагностике раком предстательной железы (РПЖ), нередко в значительной степени определяя динамику эффективности и перспективу его лечения.

Это обусловлено тем, что гликопротеин PSA во - первых, всецело секретируется эпителием простаты и. во-вторых, обладает протеазной активностью по отношению к белкам семенной плазмы - семеногелину и фибронектину, обеспечивая элиминацию последних. В кровяное русло PSA попадает в весьма ограниченном количестве:

  • - не более 2,5 нг/ мл у мужчин до50 лет;
  • - не более4,0 нг/ мл у мужчин 50 - 70 лет;
  • - не более 6,5 нг/мл у мужчин 70- 79 лет.

Как показывают многочисленные исследования, раковые клетки простаты форсируют выработку PSA, в результате чего его уровень в сыворотке крови может значительно повыситься, причем даже на ранних стадиях заболевания, на 5-10 лет раньше клинических проявлений РПЖ.

Однако, у пациентов с раком, доброкачественной гиперплазией и другими заболеваниями предстательной железы могут отмечаться сходные концентрации общего PSA. Так, диапазон от 4.0 до 10,0 нг/мл в литературе определяют как “серая зона”, показатели которой могут соответствовать как РПЖ, так и ДГП.

Открытие различных молекулярных форм PSA положило начало новому подходу к дифференциальной диагностике между РПЖ и ДГП в так называемой “серой зоне” значений общего PSA. Известно, что в сыворотке крови и семенной жидкости PSA присутствует в одной или нескольких молекулярных формах, но только три из них- свободная, несвязанная форма (f - PSA), комплекс PSA с a1 -антихимотрипсином (PSA- АХТ) и общий PSA (f-PSA + PSA-АХТ) могут быть идентифицированы иммунохимическими методами.

В последние годы появился ряд работ, показывающих, что при РПЖ повышается уровень образования a1 -антихимотрипсина в раковых клетках без изменения уровня образования f - PSA. Иными словами, активная форма f- PSA в ткани предстательной железы при РПЖ имеет больше возможностей образовать комплекс с a1 -антихимотрипсином, а затем попадая в кровоток, увеличивает процентное содержание комплекса PSA-АХТ от уровня общего PSA засчет уменьшения количества f - PSA.

Так было показано, что при уровне общего PSA более 4,9 нг/мл отмечаются следующие значения соотношения f- PSA/общий PSA (%) :

  • до 13,6 - 16,3,0 % в случае РПЖ;
  • 16,3 - 45,6,0 % в случае ДГПЖ;
  • более 45,6 % у здоровых людей.

В результате исследований рядом авторов было показано, что определение различных фракций сывороточного PSA и процентного соотношения f-PSA/общий PSA, где общий PSA = f-PSA + PSA - АХТ является простым, сравнительно недорогим и высокоинформативным методом скринингового обследования лиц группы риска по возникновению новообразований предстательной железы.

Врачами лаборатории Дигностического центра в сотрудничестве с врачами отдела УЗИ проведена большая исследовательская работа по изучению особенностей иммунного статуса, характеристике антигенов гистосовместимости, уровней опухолевых маркеров (общий PSA, f-PSA) у пациентов с новообразованиями предстательной железы, результатом которой явились 1 докторская и 1 кандидатская диссертации и многочисленные публикации в отечественной и зарубежной печати [14 - 17].