Ретроспектива фармакокинетических исследований магниевых препаратов

Номер журнала: июнь 2009

О.А. Громова, И.Ю. Торшин, И.С. Юргель

ГОУ ВПО «Ивановская Государственная Медицинская Академия Росздрава»

РСЦ института микроэлементов ЮНЕСКО, Москва

Сульфат магния использовался в аллопатической медицине более 300 лет как слабительное. В XX веке отметилось значительное расширение спектра клинических применений магния. Начиная с применения сернокислой магнезии для снятия судорог у беременных (1906), препараты магния стали применяться в нефрологии, кардиологии, гастроэнтерологии и в последнее время – в неврологии. Были установлены существенные отличия в фармакокинетике и фармакодинамике неорганических и органических форм магния, определяющие особенности их медицинского применения. Неорганические формы магния характеризуются более низкой биодоступностью (

Ключевые слова: фармакокинетические исследования, препараты магния.

Ионы магния оказывают многостороннее влияние на метаболизм различных тканей человеческого организма и принципиально важны для функционирования нервной, сердечно-сосудистой, соединительно-тканной и других физиологических систем организма [1]. Нормой ежедневного потребления магния является 280-350 мг и при более низком потреблении возникает дефицит магния (диагноз Е61.2 по МКБ-10). Встречаемость дефицита магния, во многом связанного с хроническим стрессом и рафинированным питанием, включает от 16 до 42 % популяционных выборок в разных странах. В настоящее время доказана роль недостаточности магния в развитии разных патологий: артериальной гипертонии, аритмии, ишемической болезни сердца, диабета, судорог, синдрома хронической усталости, бессонницы и т. д. [2, 3]. Вследствие широкой распространённости дефицита магния и серьёзности сопутствующих патологий необходимы как пищевая, так и фармакологическая коррекции магния [1].

Анализ публикаций, представленных базе данных MEDLINE, содержащей ссылки на более чем 16 млн биомедицинских исследований, показывает, что интерес к клиническим применениям магниевых препаратов неуклонно растёт (рис. 1).

На сегодняшний день предложено достаточно большое количество препаратов магния, содержащих его в различных дозах и в виде разных форм (неорганических солей, гидроксида, оксида, солей органических кислот). Следует различать принципиально различные поколения препаратов [1]. К первому поколению препаратов магния принято относить неорганические композиции: магния оксид, сульфат, хлорид и т. д.; ко второму – органические соединения: магния лактат, оротат, пидолат, глицинат, аспарагинат, цитрат, аскорбинат (табл. 1). Недостатками первого поколения препаратов являются не только низкие всасываемость и усвоение, но и слабое включение в метаболизм, побочные эффекты (привкус металлов во рту, тошнота и рвота).

Исследования бионакопления различных препаратов магния на крысах дали основание утверждать, что биодоступность органических солей магния почти на порядок выше, чем неорганических. Органические соли магния не только значительно лучше усваиваются и переносятся больными, но и реже дают побочные эффекты со стороны ЖКТ, лучше восполняют дефицит элемента (табл. 2). Пидолат, цитрат, глюконат, аспартат магния обладают более высокой экскреторной способностью (с мочой), чем неорганические соли [4]. Поэтому, за последние 20 лет прогрессивные фармакологические компании активно переходят на второе и последующие поколения препаратов.

Различия в биодоступности магниевых форм определяют их медицинское применение. Препараты магния представляют собой отдельный класс фармакологических веществ с разной терапевтической направленностью. Так, оксид магния и гидроксид магния используются преимущественно как антациды (часто, в смеси с оксидом алюминия); магний цитрат используется при нефролитиазе, магний салицилат – при ревматоидном артрите, манделат магния как уринарный антисептик и т. д. [5, 6]. Сравнительное изучение абсорбции магния из этих препаратов представляет несомненный интерес, так как именно количество всосавшегося магния определяет эффективность лекарственного средства.

Вместе с тем, в литературе имеются крайне немногочисленные данные фармакокинетических исследований, определяющих особенности всасывания различных солей магния. Исследования фармакокинетики магния вообще уникальны, не говоря уже о сравнительных исследованиях различных форм магниевых препаратов. Несмотря на очевидное значение элемента в организме и всестороннее изучение его биохимических свойств и клинических применений, фармакокинетические исследования крайне редки. Последнее касается, прежде всего, органических форм магния, и фармакокинетика различных солей магния изучена недостаточно даже в случае однократного приёма внутрь (Регистр лекарственных средств России, 2007) [7]. В настоящей статье мы проводим систематический обзор уникальных данных по фармакокинетике магния и представляем, в частности, результаты новейшего исследования фармакокинетики органических солей магния [8].

Принципиальные сложности изучения фармакокинетики магния

Применяя различные препараты, врач должен руководствоваться: 1) необходимостью достижения максимального положительного эффекта и 2) достижением минимального побочного действия фармакотерапии. Для достижения максимума лечебного эффекта при минимуме побочных необходим мониторинг (измерение в течение определённого времени) концентрации лекарственного вещества в крови и тканях. Закономерности изменения концентрации лекарственных веществ в организме изучает фармакокинетика [9]. Таким образом, в самых общих терминах фармакокинетика магния изучает действие метаболизма пациента на препарат магния, а фармакодинамика – действие препарата магния на метаболизм пациента.

Существует ряд моментов, значительно затрудняющих наиболее объективную оценку фармакокинетики магния при пероральном приёме.

Во-первых, для установления причин дисперсности фармакокинетических реакций следует определить ёмкость магниевого депо индивидуальных доноров. Ёмкость может быть оценена, принимая во внимания экскрецию магния с мочой, результаты тестирования по опроснику на магниевый дефицит и нагрузочный тест с магнием.

Во-вторых, нужно изучить влияние различных дозировок препаратов, в особенности максимально допустимых однократных доз. Именно дозировка препарата является основой эффективной и безопасной фармакотерапии. Однако изучение на добровольцах различных дозовых режимов крайне затруднено на практике вследствие ряда технических (частое, многократное взятие проб венозной или капиллярной крови, значительное увеличение стоимости и продолжительности исследования и др.) и этических проблем.

В-третьих, следует различать эффекты эндогенного, экзогенного и диетарного магния. Существенное количество магния, поступившего в пищеварительный тракт, представляет собой эндогенный магний, секретированный желудком (117-127 мг), печенью (14,5-21,7 мг), поджелудочной железой (6,2-7,3 мг) и т. д. В то же время, заметное количество магния поступает из пищевых продуктов. Наиболее точное различие эффектов эндогенного, экзогенного и диетарного магния может быть достигнуто с использованием специально приготовленных препаратов с радиоактивными метками (изотопы магния, изотопы углерода в пиридоксине или в остатках органических кислот – лактате, пидолате).

В четвёртых, следует учитывать циркадианный ритм магния. Содержание многих эссенциальных элементов, в том числе магния, значительно меняется в течение суток [10], с минимумом перед ночным сном и с максимумом в первой половине (от 3:00 до 14:00). Например, исследование [8] начиналось в 8:00, что, в среднем, соответствует пику концентраций магния. Поэтому, лучше проводить исследование в течение не 12 часов, а 24-48 часов. Однако последнее крайне затруднительно по этическим соображениям (депривация сна, высокий уровень стресса и др.).

Фармакокинетические исследования препаратов магния

Магний, в отличие от большинства фармакологических препаратов, полноценный биоактивный лиганд, то есть является неотъемлемой составной частью любого организма. Поэтому, магний участвует в значительно большем количестве биологически значимых взаимодействий, чем большинство лекарственных препаратов. Соответственно, для строгого описания фармакокинетики магния требуются сложные многочастевые (мульти-компартментные) модели, которые практически не исследованы в современной фармакологии. Большинство математических моделей абсорбции ориентировано на в/в введение препаратов и являются одно-, двух и, крайне редко, трёхчастевыми.

Опубликованные раннее исследования по фармакокинетике магния ориентированы, в основном, на внутривенное введение препаратов. К этим исследованиям относятся определение дозозависимой фармакокинетики препарата магния на основе экстракта корня Salvia miltiorrhiza на собаках (2-частевая модель) [11]; определение фармакокинетических параметров глициризината магния у крыс (2-частевая модель,) [12] и фармакокинетика сульфата магния у овец [13].

Было проведено всего два исследования на добровольцах: фармакокинетика сульфата магния при гестозах (одночастевая модель, время полувыведения – 5,2 ч [14]) и исследование биодоступности фумарата магния (открытая одночастевая модель, [15]). Целью исследования F.S. Chuan [14] было определение фармакокинетики магния у пациенток с гестозами. Уровни магния в сыворотке определялись у 116 пациенток с гестозами после получения ими разовой дозы сульфата магния (16 или 20 ммоль) и поддерживающей дозы (1 ммоль/ч в течение 28 часов). В результате были получены следующие оценки фармакокинетических параметров по одночастевой модели: системный клиренс (Cl) – 4,28 л/ч и объём распределения (Vd) – 32,3 л. В среднем, время полувыведения (t1/2) составило 5,2 ч. Cистемный клиренс характеризует суммарную эффективность систем выведения (элиминации) магния из организма почками, ЖКТ, потовыми железами. Объём распределения магния является отношением дозы препарата магния, поступившей в кровь, к концентрации магния в крови.

Исследования фармакокинетики магния при пероральном приёме ещё более редки. К ним относятся, в частности, изучение влияния магния из антацидов на фармакокинетику других препаратов (халофантрина [16], розувастатина [17] и др.). Очевидно, эти исследования не имеют прямого отношения к фармакокинетике магниевых препаратов как таковых.

В серии экспериментов на животных и у двух здоровых добровольцев было проведено исследование фармакокинетики аспаратата магния в капсулах. Исследование указало на максимум концентраций магния через 3,7 часа после введения и на возрастание уровней магния в течение более чем 24 часов при дозировке магния 9 мг/кг [18]. Наблюдались дозозависимые эффекты в снижении диастолического и систолического АД, ЧСС и замедлении нейромышечной трансмиссии.

В работе F. Ryszka [15] изучались биодоступность и фармакокинетика магния после введения фумарата магния. Добровольцы получали однократнуют пероральную дозу 530 мг фумарата магния (1 таблетка) натощак. Результаты позволили предположить, что фармакокинетика магния в данном случае описывается открытой одночастевой моделью, хотя величины интервалов ошибки были весьма велики и не позволили достоверного определения численных значений фармакокинетических параметров.

Исследование абсорбции магния из различных видов пищевых продуктов и препаратов показало, что магний из натуральных источников с высоким содержанием (например, миндаль) обладает такой же высокой биодоступностью, как и магния ацетат. В то же время, биодоступность хлорида магния была значительно ниже [19].

В исследовании О.С. Конюховой и др. [20] сравнивалось всасывание оксида и оротата магния. Исследование проводилось с участием 60 добровольцев, принимавших однократную дозу оротата магния (500 мг магния оротата, в пересчёте на Mg2+ – 32,8 мг). Результаты подтвердили хорошо и давно известный факт – более высокие концентрации в плазме крови создаются при приёме органического магния (магния оротата) по сравнению с приёмом оксида магния.

С точки зрения сравнительной фармакокинетики органических солей магния, особый интерес представляет собой работа [8]. Данное исследование проводилось с учётом недостатков вышерассмотренных исследований по фармакокинетике препаратов магния. Это сравнительное исследование всасывания различных форм выпуска препарата – органической соли магния – Магне В6 (в ампулах для питья и в таблетках) у 16 добровольцев. Результаты позволяют утверждать, что препарат Магне В6 статистически значимо поднимает уровни магния и в плазме, и в эритроцитах. Различия между различными формами выпуска Магне В6 заключаются в динамике всасывания. Так, ампульная форма Магне В6 более эффективно поднимает уровни магния в плазме (+ 0,15 ммоль/л по сравнению с контролем, p 6 способствуют более длительному удержанию повышенной концентрации магния в эритроцитах (+ 0,37 ммоль/л, p В исследовании [8] была изучена динамика концентрации магния в плазме крови и в эритроцитах после однократного введения различных лекарственных форм препарата Магне В6 у 16 добровольцев 19-35 лет. В течение месяца, предшествующего испытаниям, добровольцы не принимали витаминные и магнийсодержащие препараты.

В состав таблеток Магне В6 входят магния лактат дигидрат (470 мг) и пиридоксина гидрохлорид (5 мг), а в состав раствора для питья – магния лактат дигидрат (186 мг), магния пидолат (936 мг) и пиридоксина гидрохлорид (10 мг). Препараты применялись однократно внутрь в максимальной рекомендованной суточной дозе в 8 часов утра. В таблетках (Магне В6, по 8 таблеток) она составляла 384 мг (в расчёте на чистый магний), а в жидкой лекарственной форме (Магне В6, ампульная форма, 3 ампулы) – 300 мг.

Несмотря на достаточно большую дозу каждого из препаратов, ни у одного из добровольцев не отмечалось диспепсических явлений. У большинства добровольцев («респонденты», 14 чел.), уровни магния значительно увеличивались после приёма препарата. У двух добровольцев концентрации магния оставались приблизительно на одном и том же уровне во время всего эксперимента («нон-респонденты»). Наблюдаемая дисперсия фармакологических реакций (т. е. наличие «респондентов» и «нон-респондентов») может быть связана со статусом магниевого депо индивидуальных пациентов. Ёмкость депо меняется с регулярно потребляемым количеством магния, индивидуальной скоростью экскреции, изменениями в кислотности в почечных канальцах и возрастом [21].

В исследовании [8] наблюдалось максимальное увеличение концентрации магния от начала эксперимента (08:00) и падение концентрации через 3 часа от начала наблюдения (11:00). Затем, концентрации немного возрастали, достигая пика к 8-му часу наблюдения (16:00). Такая же динамика, вероятно связанная с циркадианным ритмом магния и послеобеденным временем, наблюдалась как в случае концентрации магния в плазме крови (рис. 2), так и в случае магния в эритроцитах (рис. 3). Это предположение косвенно подтверждается наличием второй волны повышения концентрации магния в плазме через 8 часов после однократного приёма.

Хорошо известно, что значительная часть Mg содержится внутри клеток, при этом 80 % – в виде комплексов с АТФ, а внутриклеточное содержание магния в 2,5-3 раза превышает внеклеточное. Именно внутриклеточный магний считается функционально активным [1]. Поэтому, важны сравнительные исследования фармакокинетических свойств различных фармакологических форм магния, которые позволили бы оценить насколько эффективно каждая форма способствует накоплению внутриклеточного магния.

В рассматриваемом исследовании [8] таблетированная и питьевая формы Магне В6 различались по интенсивности накопления магния в плазме и в эритроцитах. Использование питьевой формы приводило к наибольшему увеличению уровней магния в плазме крови: ампульная форма Магне В6 более эффективно поднимает уровни магния в плазме (+ 0,15 ммоль/л по сравнению с контролем, p Следует отметить, что в исследовании [8] также была подтверждена существенно более низкая биодоступность магния из препарата на основе неорганической формы магния (карбонат/сульфат, препарат Берокка® кальций и магний). После приёма препарата Берокка®, уровни магния практически не отличались от контроля (совпадение в пределах интервала ошибки (рис. 4). Результаты расчётов площади под кривой (ППК, англ. AUC) также указывают на отсутствие статистически значимых отличий между группой, принимавших препарат Берокка® (ППК = 8,4 ± 0,1 ммоль × ч/л), и группой контроля (ППК = 8,2 ± 0,08 ммоль × ч/л).

Ни одно из рассмотренных исследований не учитывает все четыре из упомянутых выше принципиальных сложностей изучения фармакокинетики магния. Ни одно из приведённых исследований не принимало во внимание ёмкость магниевого депо индивидуальных доноров. Исследование различных дозировок проводилось только у двух добровольцев [18]. Ни одно из исследований не различало эффекты эндогенного, экзогенного и диетарного магния вследствие очевидных трудностей с использованием специально приготовленных препаратов с радиоактивными метками. Только исследование [8] планировалось с поправкой на циркадианный ритм магния: препарат давался в 08:00, что соответствует суточному ритму изменений концентраций магния. Таким образом, существует значительная потребность в проведении более обширных и фундаментально обоснованных исследований по фармакокинетике магния.

Заключение

Современная медицина не может базироваться на эмпирических схемах лекарственной терапии. Даже когда поставлен диагноз «дефицит магния» (Е61.2 по МКБ-10), и на основе доказательной медицины отработаны принципы фармакотерапии [22], лечащему врачу необходимо выбрать конкретный препарат магния; подобрать схему лечения, учитывая возрастные и другие особенности пациента; учесть возможность взаимодействия с другими препаратами и оценить возможности развития побочных эффектов. Рационально обоснованное решение этих задач становится возможным только при наличии сравнительных исследований фармакокинетики препаратов магния.

Множественность биологических ролей магния в организме человека приводит к значительным трудностям в фармакокинетических исследованиях магниевых препаратов, в особенности при пероральном приёме. Работы по фармакокинетике магния единичны и среди них для терапии представляют особый интерес сравнительные исследования различных форм органических препаратов магния. Уникальное новейшее исследование фармакокинетики магния показало, что как таблетированная, так и ампульная формы органического магния (на примере препарата Магне В6) достоверно повышают концентрации магния в плазме и в эритроцитах. Таблетированная форма наиболее эффективна для увеличения концентрации магния в эритроцитах, форма в виде р-ра для питья приводит к быстрому увеличению магния в плазме крови.

Данные различия в препаратах могут определять область их применения. Ампульная форма приводит к быстрому повышению уровня магния в плазме, что важно для оказания начальной помощи при магний-дефицитных судорогах, тахикардии, при выведении из запоя, снятия симптоматики острого стресса. Таблетированная форма, стабильно увеличивающая магний в эритроцитах, более приемлема для компенсации долговременного дефицита магния и насыщения магниевого депо. Последнее актуально для купирования хронического дефицита магния, снятия судорог, симптоматики астениии и стресса, профилактики и лечения широкого круга как терапевтических патологий (артериальная гипертония, сахарный диабет 2 типа, тахиаритмия, атеросклероз, уролитиаз, остеохондроз, остеопороз) [1], так и акушерско-гинекологических заболеваний (прежде всего, эклампсии и невынашивания беременности) [22].

Литература

1. Громова О.А. Магний и пиридоксин: основы знаний. М. ПротоТип, 2006; 176.

2. Durlach J. Pages N. Bac P. Bara M. Guiet-Bara A. Magnesium depletion with hypo- or hyperfunction of the biological clock may be involved in chronopathological forms of asthma // Magnes. Res. 2005; 18: 1: 19-34.

3. Durlach J. Pages N. Bac P. Bara M. Guiet-Bara A. Agrapart C. Chronopathological forms of magnesium depletion with hypofunction or with hyperfunction of the biological clock // Magnes Res. 2002; 15: 3 4: 263-268.

4. Coudray C. Rambeau M. Feillet-Coudray C. Gueux E. Tressol J.C. Mazur A. Rayssiguier Y. Study of magnesium bioavailability from ten organic and inorganic Mg salts in Mg-depleted rats using a stable isotope approach // Magnes Res. 2005 Dec; 18: 4: 215-23.

5. Saris N.E.L. Mervaala E. Karppanen H. et al. Magnesium. An update on physiological, clinical and analytical aspects // Clin. Chim. Acta. 2000; 249: 1-26.

6. Ranade V.V. Somberg J.C. Bioavailability and pharmacokinetics of magnesium after administration of magnesium salts to humans // Am J Ther. 2001 Sep-Oct; 8: 5: 345-57.

7. Регистр лекарственных средств России. РЛС. Энциклопедия лекарств. 16-й вып. М. 2007; 1456.

8. Громова О.А. Торшин И.Ю. Волков А.Ю. и др. Динамика концентрации магния в крови после приёма различных магнесодержащих препаратов // Фарматека. 2009; 10: 43-47.

9. Белоусов Ю.Б. Гуревич К.Г. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств. М. Литтерра, 2005; 290.

10. Kanabrocki E.L. Sothern R.B. Ryan M.D. Kahn S. Augustine G. Johnson C. Foley S. Gathing A. Eastman G. Friedman N. Nemchausky B.A. Kaplan E.Circadian characteristics of serum calcium, magnesium and eight trace elements and of their metallo-moieties in urine of healthy middle-aged men // Clin Ter. 2008 Sep-Oct; 159: 5: 329-46.

11. Li X.C. Yu C. Sun W.K. Liu G.Y. Jia J.Y. Wang Y.P. Pharmacokinetics of magnesium lithospermate B after intravenous administration in beagle dogs // Acta Pharmacol Sin. 2004 Nov; 25: 11: 1402-7.

12. Hu Q. Ding J. Liu S. Li P. Hu G. Pharmacokinetics of magnesium glycyrrhizinate following intravenous administration of magnesium glycyrrhizinate in rats // Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2003 Oct-Dec; 28: 4: 259-64.

13. Bolan J.C. Craft J.B.Jr. Patch J.H. Woolf W.A. Fabro S. Lahijani J. Mazel P. Pharmacokinetics of magnesium sulfate in the sheep model // Pediatr Pharmacol (New York). 1985; 5: 3: 189-99.

14. Chuan F.S. Charles B.G. Boyle R.K. Rasiah R.L. Population pharmacokinetics of magnesium in preeclampsia // Am J Obstet Gynecol. 2001 Sep; 185: 3: 593-9.

15. Ryszka F. Dolinski W. Krupej J. Bioavailability and pharmacokinetics of magnesium after magnesium fumarate administration in humans // Boll Chim Farm. 1997 Oct; 136: 9: 575-6.

16. Aideloje S.O. Onyeji C.O. Ugwu N.C. Altered pharmacokinetics of halofantrine by an antacid, magnesium carbonate // Eur J Pharm Biopharm. 1998 Nov; 46: 3: 299-303.

17. Martin P.D. Schneck D.W. Dane A.L. Warwick M.J. The effect of a combination antacid preparation containing aluminium hydroxide and magnesium hydroxide on rosuvastatin pharmacokinetics // Curr Med Res Opin. 2008 Apr; 24: 4: 1231-5.

18. Ebel H. Classen H.G. Marquardt P. SpКth M. Pharmacology and pharmacokinetics of magnesium // MMW Munch Med Wochenschr. 1975 Jul 18; 117: 29-30: 1243-8.

19. Fine K.D. Santa Ana C.A. Porter J.L. Fordtran J.S. Intestinal absorption of magnesium from food and supplements // J Clin Invest. 1991 Aug; 88: 2: 396-402.

20. Конюхова О.С. Ших Е.В. Красных Л.М. Результаты применения магнийсодержащих препаратов и различных нагрузочных доз витаминов В1 и В2 у добровольцев // Вопросы питания. 2006; 6: 24-29.

21. Classen H.G. Classen U.G. Grimm P. Speich M. Pharmacokinetics of magnesium salts // Methods Find Exp Clin Pharmacol. 1992 May; 14: 4: 261-8.

22. Громова О.А. Серов В.Н. Уварова Е.В. Анализ данных доказательных исследований по магнию представленных в библиотеке А. Кокрейна // Вестник Акушерства и гинекологии. 2008; 12.