Заместительная гормональная терапия у женщин в постменопаузе

Климактерий (от греч. climacter - ступень лестницы) - это физиологический период в жизни женщины, в течение которого на фоне возрастных изменений в организме доминируют инволюционные процессы в репродуктивной системе, характеризующиеся прекращением генеративной и менструальной функции. Климактерий -это ступень, это фаза в жизни женщины между репродуктивным периодом и старостью.

В 1980 году ВОЗ предложена классификация климактерического периода, в которой выделены две основные фазы:

  1. пременопауза;
  2. постменопауза, которые разделены менопаузой.

Пременопауза - это период от начала снижения функции яичников до наступления менопаузы. Эндокринологически этот период характеризуется снижением гормональной функции яичников, биологически - снижением фертильности. А клиническим отражением измененной функции яичников в пременопаузе являются менструальные циклы, которые могут иметь следующий характер: регулярные циклы, чередование регулярных циклов с задержками, задержки менструаций от недели до нескольких месяцев, чередование задержек менструаций с метроррагиями. Продолжительность пременопаузы варьирует от 2 лет до 10 лет.

Менопауза - это последняя самостоятельная менструация в жизни женщины. Возраст менопаузы устанавливается ретроспективно - через 12 месяцев отсутствия менструации. На возраст наступления менопаузы влияет иррадиация, голодание, аутоиммунные процессы, которые способствуют раннему наступлению менопаузы - около 40 лет. У курящих и злоупотребляющих алкоголем женщин возраст менопаузы наступает на 1-2 года раньше. И практически никакого влияния не имеют на возраст наступления менопаузы раса, география, число родов и абортов.

Постменопауза длится от менопаузы до почти полного прекращения функции яичников. Эта фаза предшествует наступлению старости. Различают раннюю - (3-5 лет) и позднюю постменопаузу.

В связи с появлением системных изменений, обусловленных угасанием функции яичников, важное практическое значение в жизненном цикле женщины приобретает выделение и перименопаузального периода.

Перименопауза - это период возрастного снижения функции яичников, в основном после 45 лет (верхняя граница репродуктивного периода), который объединяет пременопаузу и 2 года после последней самостоятельной менструации либо 1 год после менопаузы. Возраст перименопаузы колеблется между 45-55 годами.

В яичниках женщин репродуктивного возраста секретируются все три вида эстрогенных гормонов -17-бета-эстрадиол, эстрон и эстриол. Несмотря на определенное структурное сходство, степень выраженности их сродства к специфическим рецепторным белкам в органах-мишенях различна, также как и реализация центральных и периферических эффектов в организме женщины. Наибольшей биологической активностью в организме женщины обладает 17-бета-эстрадиол. Снижение его секреции в яичниках начинается примерно за 5 лет до прекращения менструаций и вскоре после менопаузы достигает нулевых значений. Основным эстрогенным гормоном, циркулирующим в периферическом кровотоке в постменопаузе, является эстрон.

Климактерические расстройства

Окончание репродуктивного периода связано со значительным снижением и затем прекращением функции яичников. В результате женский организм в течение ряда лет функционирует в состоянии постоянно меняющегося эндокринного статуса, заканчивающегося переходом к новому гормональному гомеостазу, который резко отличается от такового в фертильном возрасте. Этот переход характеризуется дефицитом эстрогенов и прогестерона с относительным преобладанием андрогенов.

Снижение уровня секреции эстрогенов и прогестерона в ткани яичников сопровождается повышением (по принципу обратной связи) синтеза гонадотропинов, а также снижается продукция кальцитонина, инсулина и др.

В организме происходят следующие патофизиологические процессы:

1. Развивается состояние, близкое к гипергонадо-тропной недостаточности яичников. Усиливающийся дефицит эстрадиола и прогестерона стимулирует повышенный биосинтез ФСГ и ЛГ. В течение первого года после менопаузы уровень содержания ФСГ в плазме периферической крови возрастает в 13 раз, ЛГ - приблизительно в 3 раза, и после дальнейшего повышения происходит постепенное снижение уровня гонадотропинов. Спустя 30 лет после менопаузы его содержание соответствует 40-50% от максимальных значений постменопау-зального периода, но превышает уровень репродуктивного возраста. Заместительная гормональная терапия не влияет на высокий уровень гонадотропных гормонов, что связывают с прекращением продукции ингибина.

2. Прогрессирует дефицит эстрогенов. Как известно, эстрогены продуцируются не только в яичниках, но и в надпочечниках, в печени, в жировой ткани, а при беременности еще и в плаценте. Биосинтез эстрадиола и эстрона осуществляется путем ароматизации андрогенов (преимущественно андростендиона, но также и тестостерона) в яичниках и надпочечниках. Среди эстрогенов эстрадиол является более активным (в три раза) по сравнению с эстроном. В печени оба гормона могут превращаться в эстриол. В печени происходит также конъюгация эстрогенных гормонов за счет воздействия на них ферментов. В процессе конъюгации к гормонам присоединяются глюкуронидная и сульфатная группы, они становятся водорастворимыми, неспособными связываться с транспортными белками, легко выделяются с желчью (калом) и мочой.

Половые стероиды, включая эстрогены, являются достаточно мелкими молекулами, что облегчает их внедрение в клетки-мишени и связывание там (по правилу "ключ и замок") с соответствующими рецепторами -макромолекулярными белками, содержащимися в ядрах клеток. Эти рецепторы, помимо матки и молочных желёз, находятся также в клетках мозга, сердца и артерий, мочеполового тракта, костной ткани, кожи, слизистых оболочках ротовой полости, гортани, конъюнктивы и пр.

Несмотря на то, что эстрадиол является наиболее потенциальным эстрогеном, в организме он достаточно быстро метаболизируется в эстрон. Ограничение биосинтеза эстрадиола в перименопаузе и в постменопаузе одновременно с его конверсией в эстрон и продолжающимся внегонадным биосинтезом эстрона (5-20 мкг/сут) способствует преобладанию эстрона. Но в то же время при захвате эстрона клеткой он подвергается конверсии в эстрадиол, воздействуя на клетку в виде эстрадиола. А существенным местом биосинтеза эстрона является жировая ткань, поэтому у женщин с избыточным отложением жира уровень эстрогенов выше.

3. Снижение биосинтеза эстрогенов в яичниках не сопровождается одновременным уменьшением продукции андростендиона, сохраняется продукция андрогенов (андростендиона и тестостерона) в надпочечниках. Поэтому у женщин в периоде перименопаузы развивается относительная гиперандрогения.

4. Снижается концентрация кальцитонина - гормона пептидной структуры, вырабатываемого парафол-ликулярными клетками щитовидной железы, тормозящего резорбцию костной массы и высвобождение из нее кальция и фосфата. Биосинтез кальцитонина зависим от эстрогенов, дефицит которых приводит к быстро прогрессирующему остеопорозу.

5. Так как источником для биосинтеза половых гормонов является холестерол (холестерин), состоящий преимущественно из липопротеидов низкой плотности, то постепенно развивается его в качестве гормонального субстрата со значительным повышением концентрации в сыворотке крови. Это способствует повреждению сосудистого эндотелия, развитию сердечно-сосудистых заболеваний.

Признаки, симптомы наступления климактерия

Эндокринные критерии наступления климактерия:
  1. увеличение уровня ФСГ (>20-30 мМЕ/л);
  2. увеличение уровня ЛГ;
  3. снижение уровня эстрадиола. определяющими их использование в терапевтической практике. Он оказывает выраженный антиэстрогенный эффект, снижая концентрацию эстрогенных рецепторов в органах-мишенях и ингибируя действие эстрогенов на молекулярном уровне ("down-regulation"). С другой стороны, умеренно выраженная минералокортикоидная активность норэтистерон ацетата может успешно использоваться при лечении климактерического синдрома у женщин с первичной хронической надпочечниковой недостаточностью, а андрогенная - как для достижения позитивного анаболического эффекта, так и для восполнения андрогенного дефицита в менопаузе, приводящего к снижению сексуального влечения.

Ряд нежелательных эффектов норэтистерона ацетата проявляется при его прохождении через печень и, вероятнее всего, обусловлен наличием той же остаточной анд-рогенной активности. Перорапьное применение норэтистерон ацетата препятствует эстрогензависимому синтезу апобелков липопротеинов в печени и поэтому уменьшает благоприятное влияние эстрадиола на липидный профиль крови, а также ухудшает толерантность к глюкозе и способствует повышению уровня инсулина в крови.

Норэтистерон ацетат хорошо всасывается при приёме внутрь. Выводится преимущественно с мочой. При одновременном введении эстрадиола гемигидрата характеристики норэтистерон ацетата не изменяются.

Таким образом, препарат Паузогест положительно влияет на все симптомы пери- и постменопаузы. Клинические данные свидетельствуют о том, что Паузогест уменьшает разрушение костной ткани, является профилактикой потери костной массы в постменопаузе снижая тем самым риск переломов, вызванных остеопорозом. Пролиферация эндометрия, возникающая под влиянием эстрогена, эффективно тормозится непрерывным приемом норэтистерон ацетата. Это сводит к минимуму риск развития гиперплазии и рака эндометрия. У большинства женщин на фоне приема Паузогеста в монофазном режиме не наблюдаются маточные кровотечения, что является предпочтительным для пациенток в постменопаузе. При продолжительном приеме препарата Паузогест (менее 5 лет) не увеличивается риск развития рака молочной железы. Препарат хорошо переносится. Среди побочных эффектов отмечается нагруба-ние молочных желёз, легкая тошнота, редко - головная боль, периферические отёки.

Таким образом, результаты многих клинических исследований свидетельствуют о том, что арсенал средств для заместительной гормональной терапии в постменопаузе пополнился еще одним достойным препаратом, обладающий высокой эффективностью, безопасностью, хорошей переносимостью, приемлемостью и удобством в применении.

На сегодняшний день современная медицина располагает достаточно широким выбором хороших препаратов для заместительной гормональной терапии, опытом применения препаратов для заместительной гормональной терапии, свидетельствующим о заметном преобладании преимуществ над риском заместительной гормональной терапии, хорошими диагностическими возможностями, что позволяет отслеживать как положительные, так и отрицательные эффекты лечения.

Хотя налицо все данные, свидетельствующие о положительном влиянии приема препаратов заместительной гормональной терапии на здоровье, в целом риск и преимущества данной терапии, по мнению многих авторов, можно считать сопоставимыми. Во многих случаях преимущества длительного приема средств заместительной гормональной терапии будут преобладать над риском, в других - возможный риск перевесит преимущества. Поэтому применение заместительной гормональной терапии должно соответствовать потребностям и запросам конкретного больного. При подборе препарата для заместительной гормональной терапии необходимо учитывать все параметры состояния здоровья пациентки для обеспечения наилучшего результата лечения. Комплексный и дифференцированный подход к назначению заместительной гормональной терапии, а также знания об особенностях и свойствах компонентов, входящих в состав большинства препаратов, позволят избежать возможных нежелательных последствий и побочных эффектов и приведут к успешному достижению намеченных целей.

Надо помнить, что использование заместительной гормональной терапии - не пролонгирование жизни, а улучшение её качества, которое может снижаться под влиянием неблагоприятных последствий эстрогенного дефицита. А своевременное решение проблем климактерия - это реальный путь к хорошему состоянию здоровья и самочувствия, сохранению работоспособности и улучшению качества жизни всё увеличивающегося числа женщин, вступающих в этот "осенний" период.

Профессор А.Л. Тихoмирoв, Ч.Г. Oлeйник

"Климактерические расстройства, заместительная гормональная терапия, препараты, дозы" - раздел Гинекология