Эластичность сосудов при кардиометаболическом синдроме

S. Ganne, N. Winer; State University of New York Health Science Center.

Изменения в сосудистой стенке играют ключевую роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Поэтому определение свойств сосудов является важным звеном для раннего обнаружения, профилактики и лечения ССЗ. Основным показателем, характеризующим свойства сосудистой стенки, является ее ригидность, увеличение которой в свою очередь приводит к повышению систолического артериального давления (САД) и увеличению пульсового давления (ПД). Согласно данным эпидемиологических исследований, у 60-70% людей пожилого возраста (старше 60 лет) имеется повышение ригидности сосудистой стенки и увеличение САД на фоне сниженного диастолического давления (ДАД). Артериальная гипертензия (АГ), связанная с повышенным САД, – основной компонент в патогенезе острого инсульта, инфаркта миокарда, сосудистой деменции, почечной недостаточности и т. д.

Лечение изолированной АГ с использованием β-блокаторов, диуретиков и блокаторов кальциевых каналов у пациентов пожилого возраста увеличивает продолжительность жизни, уменьшает частоту инсультов и инфарктов. Также значительно снижается риск развития сахарного диабета (СД) 2-го типа и других сердечно-сосудистых событий при кардиометаболическом синдроме.

Распространенность метаболического синдрома (МС) среди населения США зависит от возраста. Так, в группе 20-29 лет МС встречается у 7%, 60-69 лет – у 44%. МС характеризуется комплексом сердечно-сосудистых факторов риска:

• центральным ожирением;

• дислипидемией;

• повышенным АД;

• увеличением уровня глюкозы в крови натощак.

При этом зачастую присутствуют и другие факторы риска, такие как малоподвижный образ жизни, генетическая предрасположенность и др. В основе поражения сосудов при МС лежит резистентность к инсулину, которая и является основным патогенетическим звеном и приводит к гиперинсулинемии и гипергликемии.

Гиперинсулинемия в свою очередь ведет к возбуждению симпатической нервной системы, повышению реабсорбции натрия и гипертрофии гладкомышечных волокон сосудистой стенки, что обусловливает ее ригидность. Кроме того, гипергликемия и гиперинсулинемия в комплексе увеличивают активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и экспрессии рецептора ангиотензина І в сосудистой ткани, что приводит к гипертрофии сосудистых гладкомышечных клеток (ГМК) и фиброзным изменениям.

Гиперинсулинемия также имеет пролиферативные эффекты. Резистентность к инсулину нарушает работу фосфатидилинозитол-3-зависимой киназы, которая отвечает за быстрые метаболические эффекты инсулина, в то же время активность митоген-активируемой киназы, отвечающая за стимуляцию роста, остается относительно сохраненной. Высокие уровни холестерина липопротеидов низкой плотности, свободных жирных кислот и эндотелина-1 увеличивают ригидность сосудистой стенки за счет эндотелиальной дисфункции. Кроме того, свое влияние оказывают неадекватные сосудорасширяющие эффекты инсулина и сниженные уровни адипонектина и натрийуретических пептидов.

Таким образом, ригидность артериальной стенки при МС связана с тонкими гормональными и метаболическими расстройствами и в конечном итоге приводит к увеличению риска ССЗ (схема 1 ).

Ригидность сосудистой стенки и риск развития ССЗ

Эластические свойства артерий позволяют сохранить от 60 до 70% ударного объема. Кроме того, эластическая тяга во время диастолы способствует продвижению крови от сосудов большого калибра к сосудам малого калибра, преобразовывая пульсирующий кровоток от сердца в непрерывное и ровное течение через все сосудистое русло, таким образом уменьшая постнагрузку на сердце.

Повышенные уровни САД и ПД являются важными предикторами ригидности сосудистой стенки, гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности, инсульта, сосудистой деменции и хронических заболеваний почек. Ригидность возникает в результате фрагментации и разрушения эластина под действием циклического напряжения и увеличения коллагена в медиа проксимальных отделов аорты. Эти процессы особенно выражены у людей пожилого возраста.

Ригидность снижает амортизационные свойства крупных сосудов и увеличивает распространение рефрактерных волн к небольшим сосудам, что приводит к систолической АГ, ГЛЖ, падению ДАД и ухудшению перфузии в коронарных сосудах. Некоторое влияние оказывает и дисбаланс между процессами вазодилатации в результате высвобождения оксида азота и вазоконстрикции, вызываемой ангиотензином, эндотелином и норэпинефрином.

Диагностика и измерение свойств сосудистой стенки

Изучение биомеханических свойств сосудистой стенки аорты и крупных артерий привело к появлению различных методов исследования. Основные и наиболее достоверные – вычисление отношения ударного объема к ПД, ПД на плечевых артериях и скорость распространения пульсовой волны (СПВ). При вычислении этих показателей можно определить риск возникновения смерти, связанной с сердечно-сосудистыми событиями.

В настоящее время не существует золотого стандарта для определения биомеханических свойств сосудистой стенки. Все методы можно разделить на определяющие СПВ или описывающие отраженные волны. С помощью методов, измеряющих отраженные волны, можно определить ригидность центральных сосудов и периферического сосудистого русла. Ригидность центральных сосудов оценивается по центральной СПВ и связана с квадратным корнем эластичного сосудистого модуля, который представляет собой изменение артериального давления (АД). СПВ – это объективный показатель, являющийся стандартом и прогнозирующий сердечно-сосудистые исходы у людей с повышенным и нормальным уровнем АД.

Существуют также методы, с помощью которых измеряют системную растяжимость артерий, исходя из оценки одновременно давления и потока при помощи моделей Windkessel с двумя или тремя элементами, определяющими эластичность крупных и мелких сосудов, дистальную СПВ, индекс ригидности и амплитуду пульсовой волны на плечевой артерии. Также используют магнитно-резонансную томографию для оценки динамики диаметра аорты как одного из показателей, характеризующих эластичность крупных сосудов.

Woodman et al. сравнивали показатели, полученные с помощью различных методов диагностики со стандартом, а именно СПВ, и получили следующие результаты: показатели системной эластичности артерий, эластичности крупных и небольших артерий, отношение ударный объем/ПД плохо коррелировали с показателем СПВ, тогда как индексы прироста, ригидности, центральная амплитуда пульсовой волны, СПВ на плечевой артерии показали хорошую корреляцию. Также в некоторых исследованиях было установлено, что показатели СПВ и эластичности на каротидных артериях являются предикторами сердечно-сосудистых событий у пациентов с АГ, на терминальной стадии почечной недостаточности и сердечно-сосудистой летальности у госпитализированных больных пожилого возраста. В общей популяции населения связь между сердечно-сосудистыми событиями и показателем эластичности изучалась только в двух трайлах. В одном из исследований обнаружили ассоциацию между показателем ригидности на каротидных артериях и сердечно-сосудистыми событиями, но данное испытание было ограничено тем, что оно проводилось только среди мужчин, к тому же в нем было зафиксировано небольшое количество сердечно-сосудистых событий. В другом исследовании была показана ассоциация между показателем СПВ на аорте и ССЗ у трудоспособных людей старшей возрастной группы. Однако связь между ИБС и данным показателем оказалась слабой после учета всех возможных факторов риска.

В проспективном исследовании The Rotterdam Study также изучалась общая популяция населения и была продемонстрирована сильная связь между изменениями показателя СПВ на аорте и ИБС, и инсульта у практически здоровых людей.

Ferreira et al. обнаружили, что МС связан с повышенной ригидностью каротидных артерий, а также с увеличенным просветом бедренной артерии независимо от выраженности подкожной жировой клетчатки и тренированности кардиореспираторной системы.

Эти данные согласуются с результатами других исследований и свидетельствуют в пользу того, что все компоненты МС оказывают синергичное действие на толщину и ригидность сосудистой стенки. Следует также отметить, что при одинаковом низком уровне САД, ПД и липидного профиля у женщин молодого возраста ригидность сосудов менее выражена, чем у мужчин того же возраста. Предполагают, что это связано с вазопротекторным эффектом гормональных препаратов, содержащих эстрогены. Поэтому резкое увеличение ригидности сосудов в предклимактерический период, возможно, служит объяснением неэффективности эстрогентерапии в профилактике ИБС в период постменопаузы в некоторых исследованиях.

Патофизиология возникновения сосудистой ригидности

Снижение эластичности сосудов и увеличение показателя ПД являются важными факторами развития ригидности артерий. Основные связи между МС и артериальной ригидностью еще до конца не изучены, но существует несколько гипотез.

Предполагается, что резистентность к инсулину является основным патогенетическим механизмом и действует посредством гиперинсулинемии и гипергликемии.

Как описывалось ранее, гиперинсулинемия активизирует симпатическую нервную систему, усиливает реабсорбцию натрия и рост ГМК сосудистой стенки. Все это в конечном итоге приводит к увеличению ригидности сосудистой стенки. В результате происходит нарушение сосудистого тонуса и стимулируется пролиферация ГМК. Кроме того, гипергликемия вызывает изменения типа и структуры эластина и/или коллагена в сосудистой стенке, а именно формируются необратимые связи в молекулах коллагена и накапливаются устойчивые к гидролизу молекулы, а эластин становится менее стабильным, тем самым снижая эластичность сосудов. Также происходит повреждение клеток эндотелия, подавление генерации оксида азота и повышение продукции активного кислорода и его соединений, таких как пероксинитрит. При этом активируются процессы воспаления и перекисного окисления, определяется повышенное содержание факторов роста, цитокинов и молекул, повышающих адгезию в сосудах. Эти медиаторы в свою очередь могут увеличивать ригидность сосудов, тонус ГМК, ухудшать заживление сосудистых повреждений и ангиогенез, стимулировать развитие атеросклеротических изменений.

В Hoorn Study было показано, что ухудшение метаболизма глюкозы и СД 2-го типа были связаны с повышенной ригидностью и сниженной эластичностью сосудов, у большинства пациентов данные изменения наблюдались уже до начала появления первых симптомов СД.

В другом исследовании, проводившемся в Японии, приняли участие мужчины среднего возраста со сниженными показателями глюкозы натощак, толерантностью к глюкозе и СД. Результаты показали сильную связь между повышенной ригидностью артерий, измеренной при фотоплетизмографии, сниженными показателями глюкозы натощак и толерантностью к глюкозе. Наличие толерантности к глюкозе является независимым определяющим фактором ригидности артерий у бессимптомных пациентов (схема 2 ).

Стратегии лечения в отношении повышения эластичности сосудов

Модификация образа жизни

Модификация образа жизни для уменьшения ригидности артерий включает следующие мероприятия:

• контроль массы тела;

• прекращение курения;

• ограничение потребления пищевой соли;

• уменьшение приема спиртных напитков.

Это может существенно повлиять на основные патофизиологические механизмы ригидности артерий. Так, при увеличении физической активности значительно уменьшается ригидность сосудов. Ограничение приема спиртных напитков связано со значительным уменьшением показателя СПВ как у мужчин, так и у женщин.

Медикаментозное лечение

Для медикаментозного лечения могут использоваться различные группы лекарственных препаратов, в том числе ингибиторы РААС, антиоксиданты, статины, средства, уменьшающие резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе и т. д.

Даже кратковременный курс с использованием фолиевой кислоты перорально может значительно улучшить эндотелиальную функцию у пациентов с СД 2-го типа. Рыбий жир, особенно омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты, витаминные препараты с антиоксидантными свойствами (аскорбиновая кислота) и α-токоферол также применяются для уменьшения сосудистой ригидности.

Повышенные экспрессия (проявление эндотелиальной дисфункции) и концентрация циркулирующих молекул адгезии сосудистого эндотелия-1 (VCAM-1) напрямую связаны с толщиной интимы-медиа каротидных артерий и являются предиктором сердечно-сосудистой смерти. В некоторых исследованиях было показано, что применение биологически активных добавок, содержащих изофлавоноиды, улучшает эластичность сосудов и уменьшает концентрацию циркулирующих VCAM-1.

В настоящее время эффективными средствами для уменьшения ригидности сосудов являются нитраты, диуретики, ингибиторы РААС. Однако схемы и методики назначения препаратов для поддержания эластичных свойств сосудов и уменьшения их ригидности еще до конца не изучены.

Диуретики и блокаторы кальциевых каналов уже длительное время используются для лечения АГ. И ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, и блокаторы рецепторов ангиотензина положительно влияют на эластичные свойства артерий за счет блокады негативных эффектов ангиотензина II. Бета-блокаторы считаются менее эффективными препаратами из-за уменьшения частоты сердечных сокращений, повышения ПД, центрального АД, сосудистого периферического сопротивления и левожелудочковой постнагрузки.

Кандесартан – один из наиболее эффективных блокаторов рецепторов ангиотензина, способный уменьшать уровень пропептида проколагена ІІІ типа и повышать уровень стромелизина-1 в сыворотке крови. Также при его использовании изменялся показатель СПВ и уровень стромелизина-1. Соответственно эти значения коррелировали со снижением уровня АД и частоты сердечных сокращений (р = 0,02). Действие на внеклеточный матрикс может предупреждать развитие цереброваскулярных заболеваний у пациентов с выраженной АГ. Кроме того, терапия блокаторами рецепторов ангиотензина улучшала артериальную растяжимость и уменьшала вазопрессорные реакции у пациентов с МС. Антагонисты альдостерона в экспериментальных моделях предупреждали накопление коллагена с возрастом при отсутствии АГ.

Нитраты снижают ПД, ДАД и центральное АД в большей мере, чем САД, при этом не сильно влияя на ригидность артериальной стенки проксимального отдела аорты. Нитраты и натрийуретические пептиды увеличивают синтез циклического монофосфата гуанозина, что приводит к расслаблению гладкомышечных волокон.

Подобный эффект возникает также при использовании ингибиторов фосфодиэстеразы-5, а именно силденафила, который блокирует деструкцию циклического монофосфата гуанозина. Препараты этой группы могут уменьшать неблагоприятные эффекты рефрактерных волн и ПД без возникновения толерантности, свойственной нитратам. Теоретически, длительное ингибирование фосфодиэстеразы-5 может потенцировать антипролиферативные эффекты циркулирующих предсердных и мозговых натрийуретических пептидов, но эти данные еще не доказаны на практике.

Агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом альфа и гамма (PPAR-α – фенофибрат и PPAR-γ – пиоглитазон), могут уменьшать воспалительную реакцию, адгезивные свойства, ригидность сосудистой стенки у людей, страдающих ожирением, и с толерантностью к глюкозе. Таким образом, предполагается, что они способны играть важную роль в профилактике ИБС при ожирении.

Пиоглитазон и розиглитазон – препараты группы тиазолидиндионов, улучшают чувствительность к инсулину и контроль гликемии. Кроме того, у пиоглитазона наблюдается антиатерогенный эффект независимо от уровня гликозилированного гемоглобина.

Положительное влияние на эластичные свойства сосудов оказывают также препараты группы статинов за счет антиоксидантных и противовоспалительных свойств независимо от выраженности антихолестеринового эффекта. В экспериментальных исследованиях статины повышают концентрацию эндотелиальной NO-синтазы в сосудистых эндотелиальных клетках и ингибируют адгезию и инфильтрацию моноцитов к эндотелию. В клинических исследованиях у пациентов с СД значительное улучшение эндотелий-зависимой сосудорасширяющей реакции на предплечье отмечалось уже на третий день от начала приема статинов, несмотря на неизменные уровни липидных фракций.

Действие большинства современных лекарственных средств направлено на вазоконстрикцию артериальных сосудов, однако в настоящее время ведется разработка новых препаратов, способных воздействовать на процессы синтеза коллагена, которые, как предполагали ранее, были необратимыми. К таким препаратам относятся средства, способные блокировать формирование коллагеновых структур (аминогуанидин, пиридоксамин, ОРВ-9195), неферментативно расщеплять поперечные связи коллагена (алагебриум) или воздействовать на рецепторы к иммуноглобулинам. Например, известно, что аминогуанидин способен улучшать эластичные свойства сосудов, показатель СПВ и приостанавливать развитие диабетической нефропатии, однако в больших дозировках может вызвать гломерулонефрит.

Таким образом, направление по изучению и поиску новых препаратов является довольно перспективным и дает широкие возможности повлиять на различные процессы в сосудистой стенке и сохранить ее свойства, однако требует проведения дополнительных экспериментальных и клинических исследований.

Печатается в сокращении.

Статья впервые опубликована в журнале J Cardiometab. Syndr. 2008, 3: 35-39.