^ средства, применяемые при недостаточности коро�

Глава 20.

^ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КОРОНАРНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

Недостаточность коронарного кровообращения приводит к уменьшению кро­воснабжения миокарда (в результате уменьшается поступление кислорода к тка­ням сердца) и развитию ишемической болезни сердца.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС), по определению группы Комитета экс­пертов ВОЗ, представляет собой «острую или хроническую дисфункцию, возни­кающую вследствие относительного или абсолютного уменьшения снабжения миокарда артериальной кровью».

Основными формами ИБС являются стенокардия и инфаркт миокарда. В дан­ной главе рассматриваются препараты, которые используются при лечении этих двух форм ИБС:

средства, применяемые при стенокардии (антиангинальные средства);

средства, применяемые при инфаркте миокарда.

^ 20.1. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ СТЕНОКАРДИИ (АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА)

Стенокардия (от лат. angina pectoris — грудная жаба) проявляется приступами сильных болей обычно за грудиной с иррадиацией в левую руку, левую лопатку. Этот термин впервые ввел W. Heberden (1772 г.) для определения синдрома, при котором отмечалось «ощущение сдавления и беспокойства» в грудной клетке при выполнении физической нагрузки.

Различают стенокардию напряжения (стабильная стенокардия, классическая стенокардия), вазоспастинескую стенокардию (вариантная стенокардия, стенокар­дия Принцметала), нестабильную стенокардию.

При всех видах стенокардии возникает несоответствие между кровоснаб­жением миокарда и его потребностью в кислороде. Причины недостаточно­го кровоснабжения миокарда при различных видах стенокардии различны. При стенокардии напряжения недостаточное поступление кислорода к тканям сердца обусловлено стенозирующим атеросклерозом коронарных сосудов. При этом приступы стенокардии возникают во время физического или эмоцио­нального напряжения, когда повышается потребность миокарда в кислоро­де, так как пораженные атеросклерозом сосуды не могут обеспечить необходи­мую доставку кислорода. Стенокардия напряжения возникает обычно у пожилых людей с выраженным атеросклерозом коронарных сосудов. При этом виде стенокардии эффективны препараты, снижающие потребность тканей сердца в кислороде. Напротив, коронарорасширяющие препараты могут ухудшить со­стояние больного, так как они вызывают расширение относительно здоро­вых, не пораженных атеросклерозом сосудов сердца, в результате чего кровь перераспределяется в относительно здоровые участки миокарда (синдром об­крадывания).

При вазоспастической стенокардии недостаточное снабжение тканей серд­ца кислородом вызывается спазмом коронарных артерий, которые возника­ют без очевидных провоцирующих факторов (в покое), в частности ночью. Этот вид стенокардии встречается реже, чем стенокардия напряжения. При­меняют коронарорасширяющие препараты, в основном блокаторы кальциевых каналов.

При лечении нестабильной стенокардии (связанной в основном с тромбозом коронарных сосудов) наряду с другими препаратами используются препараты, предупреждающие возникновение тромбов: антиагреганты и антикоагулянты (см. гл. 27 «Средства, влияющие на тромбообразование»).

Приступ стенокардии может привести к развитию инфаркта миокарда. Для быстрого прекращения (купирования) приступов стенокардии, а также для их предупреждения используют антиангинальные средства.

Антиангинальные средства в соответствии с их преимущественным действи­ем можно подразделить на следующие группы:

средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и повышающие доставку кислорода;

средства, понижающие потребность миокарда в кислороде;

средства, повышающие доставку кислорода к миокарду.

Кроме того, при лечении стенокардии используются кардиопротекторные сред­ства, повышающие устойчивость кардиомиоцитов к ишемии.

^ 20.1.1. Средства/ понижающие потребность миокарда в кислороде и повышающие доставку кислорода

К этой группе относятся:

• органические нитраты (нитровазодилататоры):

а) препараты нитроглицерина;

б) органические нитраты длительного действия.

• блокаторы кальциевых каналов (фенилалкиламины, бензотиазепины).

^ 20.1.1.1. Органические нитраты

Препараты нитроглицерина

Нитроглицерин (нитроглицерол, глицерилтринитрат) — бесцветная мас­лообразная жидкость, плохо растворимая в воде и хорошо растворимая в спирте, эфире, хлороформе, является взрывоопасной (препараты нитроглицерина, при­меняемые в медицинской практике, не обладают этим свойством).

Для применения в медицинской практике нитроглицерин выпускают в виде готовых лекарственных форм, среди которых есть препараты для купирования и для профилактики приступов стенокардии.

Для купирования приступов стенокардии применяют препараты, которые вво­дят сублингвально (обеспечивают быстрый эффект):

капсулы с 1% масляным раствором нитроглицерина в дозе 0,0005 и 0,001 г;

таблетки нитроглицерина по 0,0005 г;

аэрозоль для сублингвального применения (1 доза — 0,0004 г нитроглицери­на): Нитроспрей-ICN, Нитролингвал-спрей и др.;

• 1% спиртовой раствор нитроглицерина (применяют по 1-2 капли на сахар).

При сублингвальном применении нитроглицерин быстро всасывается через

слизистую оболочку ротовой полости, при этом его действие развивается через 1-2 мини продолжается около 30 мин. При этом пути введения нитроглицерин попадает в системный кровоток, минуя печень, и поэтому не подвергается мета­болизму при первом прохождении через печень. Кроме того, выпускают раство­ры нитроглицерина в ампулах для внутривенного капельного введения.

Для предупреждения приступов стенокардии используют таблетки пролонги­рованного действия (микрокапсулированные) для приема внутрь (Нитрограну-лонг, Нитронг, Сустак форте и др.). После приема этих препаратов действие нит­роглицерина начинается через 10-20 мин и продолжается порядка 6 ч. Поскольку при приеме внутрь нитроглицерин подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень, эти таблетки содержат более высокие дозы нитроглицерина, чем препараты для сублингвального введения (не менее 0,005 г). Применяют также трансдермальную терапевтическую систему - специальный пластырь (Нитроперкутен ТТС, Депонит и др.), который наклеивают на здоровый участок кожи на 10-12 ч (1 см2 пластыря выделяет в сутки 0,0005 г нитроглицери­на). Нитроглицерин всасывается через кожу и начинает действовать в среднем че­рез 30 мин. Применяют также дозированную 2% мазь нитроглицерина (Нитро-мазь, Нитробид и др.). Эффект наступает через 30-40 мин и продолжается до 5 ч.

Для купирования и профилактики приступов стенокардии используют буккаль-ные пролонгированные формы, которые представляют собой пленки для накле­ивания на десну, содержащие 0,001 и 0,002 г нитроглицерина (Тринитролонг). Нитроглицерин быстро всасывается через слизистую оболочку (действие начи­нается через 2 мин и продолжается около 4 ч).

Механизм антиангинального действия нитроглицерина определяется несколь­кими факторами. Нитроглицерин расширяет периферические сосуды (преиму­щественно вены). Расширяя вены, нитроглицерин уменьшает венозный возврат к сердцу (снижает преднагрузку на сердце) и конечно-диастолическое давление.

Расширяя артериальные сосуды, нитроглицерин уменьшает общее перифери­ческое сопротивление и артериальное давление (снижает постнагрузку на серд­це). Снижение пред- и постнагрузки на сердце приводит к уменьшению работы сердца и, следовательно, его потребности в кислороде.

Кроме того, нитроглицерин расширяет крупные коронарные сосуды, устраня­ет спазм сосудов и стимулирует коллатеральное кровообращение, перераспреде­ляя коронарный кровоток в пользу ишемизированного участка (увеличивает дос­тавку кислорода).

Сосудорасширяющее действие нитроглицерина связано с действием на глад-комышечные клетки сосудов оксида азота (NO), который высвобождается из мо­лекулы нитроглицерина в процессе его метаболизма. Оксид азота идентичен эн-дотелиальному релаксирующему фактору, образующемуся из аминокислоты L-аргинина в неповрежденном эндотелии сосудов. NO активирует гуанилатцик-лазу (цитозольный фермент), способствуя накоплению цГМФ. Это приводит к снижению содержания кальция в цитозоле гладкомышечных клеток и расслабле­нию гладких мышц.

Нитроглицерин обладает антиагрегантной активностью (понижает агрегацию тромбоцитов). Оказывая спазмолитическое действие на гладкие мышцы внутрен­них органов, нитроглицерин снижает тонус бронхов, желчевыводящих путей, кишечника, мочеточников.

Нитроглицерин рассматривается в настоящее время как эталонный пре­парат в группе нитратов и применяется для купирования и для профилактики при­ступов стенокардии.

Нитроглицерин также применяют (вводят внутривенно) при остром инфаркте миокарда и острой сердечной недостаточности.

Обладая липофильностью, нитроглицерин практически полностью всасывает­ся через слизистые оболочки ротовой полости и при сублингвальном или буккаль-ном введении быстро поступает в системный кровоток. При приеме внутрь нитро­глицерин хорошо всасывается, но в значительной степени метаболизируется в печени («эффект первого прохождения» через печень), с белками плазмы крови нитроглицерин связывается на 60%; t1/2 составляет от 1 до 4 мин; выводится почками.

Побочные эффекты нитроглицерина — сильная головная боль, гипотензия, рефлекторная тахикардия, головокружение, возможны покраснение лица, ощу­щение жара.

При длительном непрерывном приеме нитроглицерина к нему развивается толерантность (привыкание), выражающееся в уменьшении продолжительности и выраженности лечебного эффекта. Уменьшаются также побочные эффекты (в первую очередь головная боль). Полагают, что развитие толерантности связано с истощением тиоловых соединений, которые участвуют в метаболизме нитрогли­церина. Для восстановления чувствительности необходим 10-12-часовой интер­вал на протяжении суток, свободный от приема нитроглицерина. При резком прекращении приема нитроглицерина возможно развитие синдрома отмены, ко­торый может проявляться приступами стенокардии.

Органические нитраты длительного действия:

• изосорбида динитрат (Нитросорбид, Изокет, Изокард; пролонгированные формы: Изокет ретард, Кардикет и др.);

изосорбида мононитрат (Изомонат, Моночинкве, Оликард; пролонгирован­ные формы: Эфокс лонг, Моночинкве ретард, Оликард ретард и др.);

пентаэритритил тетранитрат (Нитропентон, Эринит, Пенталонг и др.).

Изосорбида динитрат по строению и действию сходен с нитроглице­рином. Изосорбида динитрат быстро всасывается при сублингвальном введении, действие развивается через 2-5 мин, при введении внутрь — через 15—40 мин. Биодоступность препарата составляет 60% при сублингвальном приеме и 20% - при приеме внутрь. Интенсивно метаболизируется в печени с образованием фармако­логически активного метаболита изосорбида-5-мононитрата. t1/2 составляет в сред­нем 2-4 ч. Продолжительность действия изосорбида динитрата при приеме обычных таблеток внутрь - 4—6 ч, пролонгированных таблеток — 8—12 ч, при сублингваль­ном приеме - 1-2 ч и при приеме таблеток для разжевывания - от 15 мин до 2 ч. Выпускаются препараты изосорбида динитрата для внутривенного введения и накожного применения (трансдермальная терапевтическая система Нисоперкутен).

Изосорбида мононитрат (изосорбида-5-мононитрат) является основ­ным метаболитом изосорбида динитрата, обладает более высокой биодоступнос­тью и имеет более продолжительный период полуэлиминации. Антиангинальный эффект после приема препарата внутрь продолжается до 12 ч и более.

Органические нитраты длительного действия применяются в основном для профилактики приступов стенокардии. Назначают их также для купирования приступов стенокардии, а также при лечении хронической сердечной недоста­точности.

Побочные эффекты этих препаратов (головная боль, гипотензия, рефлектор­ная тахикардия, головокружение) выражены в меньшей степени, чем у нитрогли­церина. При длительном применении возникает привыкание, которое может быть перекрестным.

К новым препаратам с нитратоподобным действием относится никоран-дил, который сочетает несколько механизмов действия: высвобождение N0 и дополнительный сосудорасширяющий эффект за счет активации калиевых кана­лов (при этом происходит гиперполяризация мембран гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к снижению цитоплазматической концентрации ионов кальция). Препарат снижает тонус артерий и вен, расширяет коронарные сосуды. Применяют при стенокардии напряжения, вазоспастической стенокардии, арте­риальной гипертензии.

Молсидомин (Корватон, Сиднофарм) является производным сидноними-на и представляет собой пролекарство, которое превращается в процессе метабо-

лизма в печени в 2 фармакологически активных метаболита, которые высвобож­дают оксид азота. Механизм антиангинального действия аналогичен таковому нитратов.

Толерантность к молсидомину развивается гораздо в меньшей степени, чем к нитратам. Из побочных эффектов характерны головная боль, гипотензия, голо­вокружение, которые выражены в меньшей степени, чем у нитратов. Препарат применяют для профилактики приступов стенокардии.

^ 20.1.1.2. Блокаторы кальциевых каналов (фенилалкиламины, бензотиазепины)

Различают рецепторзависимые и потенциалозависимые кальциевые каналы клеточных мембран.

Рецепторзависимые каналы связаны со специфическими рецепторами и от­крываются при их возбуждении.

Потенциалозависимые кальциевые каналы открываются при деполяризации клеточной мембраны; состоят из 1, 2, и -субъединиц, 1-субъединица явля­ется потенциалочувствительным сенсором и может блокироваться лекарствен­ными веществами. Потенциалозависимые кальциевые каналы L-типа находятся в мембране кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток артериальных сосудов и имеют большое значение для функционирования этих клеток.

При лечении сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе при лечении сте­нокардии, используются блокаторы кальциевых каналов L-типа, которые разли­чаются не только по химической структуре, но и по местам связывания в каналах и по специфичности в отношении сердца и сосудов (табл. 20.1). К блокаторам кальциевых каналов, которые понижают потребность миокарда в кислороде и повышают доставку кислорода, относятся верапамил (производное фенилалки-ламина) и дилтиазем (производное бензотиазепина). Эти вещества уменьшают сердечный выброс и расширяют коронарные сосуды.

Таблица 20.1. Основные эффекты блокаторов кальциевых каналов

Терапевтические эффекты

Препараты

Классификация по

химической

структуре

Локализация действия

Антианги-нальный

Нифедипин,

амлодипин,

фелодипин

Производные 1,4-дигидропиридина

Коронарные и

периферические

сосуды

Блокада кальциевых ка­налов L-типа, уменьше­ние тока кальция внутрь гладкомышечных клеток сосудов:

б) снижается сопротивле­ние периферических ар­терий и достигается гемодинамическая разгрузка сердца

Окончание таблицы

Верапамил,

галлопамил,

дилтиазем

Производные фе-нилалкиламина,

производное бен-зотиазепина

Синоатриальный и атриовен-трикулярный узлы, рабочий миокард

Вследствие блокады каль­циевых каналов кардио-миоцитов снижается сила и частота сердечных со­кращений - уменьшается работа сердца и пони­жается потребность мио­карда в 02.