Наши партнеры

Контроль АГ у больных подагрой. Как правильно выбрать гипотензивный препарат

Опубликовано 16.11.2012 | Автор: oberarzt

к.м.н. Наталья Владимировна Сухорукова

Ключевые слова: подагра, артериальная гипертензия, метаболический синдром у больных подагрой, метаболическая нейтральность гипотензивных препаратов, выбор гипотензивных препаратов для больных подагрой с гипертензией, органопротективные свойства гипотензивных препаратов при лечении гипертензии у больных подагрой, комбинации гипотензивных препаратов в лечении артериальной гипертензии у больных подагрой

В настоящее время подагра рассматривается как важная общемедицинская проблема, что связано не только с увеличением распространенности болезни, но и с полученными данными о влиянии гиперурикемии на прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов. По мнению экспертов, подагра является метаболическим заболеванием, а гиперурикемия ― одним из важнейших компонентов метаболического синдрома. Еще в 60-е годы прошлого века была обнаружена тесная взаимосвязь между нарушениями пуринового обмена и гипертриглицеридемией. По результатам 8-летнего исследования доказана связь между гиперурикемией и инсулинорезистентностью. Гиперурикемия является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому диагностика и лечение подагры, гиперурикемии, а также осложнений заболевания являются актуальной проблемой терапии.

Помимо непосредственного патологического влияния повышенного уровня мочевой кислоты на стенку сосудов важное значение у больных подагрой приобретает воздействие повышенного артериального давления, которое чрезвычайно часто встречается у данной категории пациентов. Артериальная гипертензия, в свою очередь, значительно увеличивает риск кардиоваскулярных катастроф.

Стойкая гиперурикемия (> 420 мкмоль/л у мужчин и > 340 мкмоль/л у женщин), наблюдаемая при подагре, относится к факторам риска развития артериальной гипертензии. Повышение систолического давления > 140 ммHg регистрируется у 45 % больных подагрой, а диастолического > 90 ммHg ― у 43 %. Если учесть, что в настоящее время подагра является наиболее частой формой артритов у представителей мужского пола старше 30–летнего возраста, а на ее долю приходится до 0,3 % от общей заболеваемости, то обсуждаемая проблема представляется весьма актуальной. В генезе АГ при подагре участвуют почечные механизмы (уратная нефропатия), стимуляция симпатической нервной и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, гипертрофия сосудистой стенки, инсулинорезистентность, увеличение реабсорбции натрия и повышение периферического сосудистого сопротивления. В свою очередь, многофакторный дисперсионный анализ показал, что характер артериального давления оказывает достоверное влияние на состояние пуринового обмена (уровень мочевой кислоты и оксипуринола в крови, их клиренс, активность ксантиноксидазы, аденозиндезаминазы, 5-нуклеотидазы), но не нарушенный метаболизм липидов (параметры холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой, низкой и очень низкой плотности).

Актуальной проблемой является применение патогенетически обоснованной, безопасной гипотензивной терапии, обеспечивающей адекватный контроль АД в течение суток. У больных подагрой, страдающих АГ, необходимо учитывать взаимосвязь сложных метаболических процессов, чтобы не увеличить риск терапевтически-индуцированной подагры. Важнейшее значение приобретает метаболическая безопасность препаратов, применяемых для лечения АГ у больных подагрой . Под метаболической нейтральностью препаратов понимают влияние их не только на липидный и углеводный обмен, но и на уровень мочевой кислоты. Кроме того, адекватная гипотензивная терапия подразумевает выбор препарата, обладающего возможностью дополнительного снижения риска сердечнососудистых осложнений, уменьшения выраженности эндотелиальной дисфункции. Далеко не все препараты, входящие в стандарты лечения сердечнососудистых заболеваний, удовлетворяют этим условиям у пациентов, страдающих подагрой. Так, диуретики считаются средствами первого ряда для длительной терапии больных с АГ. Все классы мочегонных препаратов противопоказаны при подагре . Показано, что не существует безопасного класса диуретиков. Все препараты данной группы ингибируют экскрецию мочевой кислоты, приводя к гиперурикемии; β-адреноблокаторы также не являются препаратами выбора при сочетании подагры и АГ, так как они увеличивают инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, усугубляя гиперурикемию.

Успешная борьба с АГ является одной из составляющих эффективности лечения подагры в целом. Лечение АГ при подагре должно отвечать общим требованиям к антигипертензивной терапии:

начало лечения с минимальных доз одного препарата;

использование препаратов продолжительного действия для достижения суточного эффекта при одноразовом приеме;

при неудовлетворительном эффекте переход к препаратам другого класса после предварительного увеличения дозы первого средства;

использование оптимальных комбинаций препаратов для достижения максимального эффекта и минимализации нежелаемых проявлений.

Кроме того, антигипертензивные средства, применяемые при подагре, должны положительно влиять на состояние пуринового и липидного обменов, чувствительность тканей к инсулину и не воздействовать отрицательно на имеющуюся нефропатию. Сказанное определяется тем, что дислипидемия регистрируется у 72 % таких больных, ожирение III–IV степени ― у 16 %, сахарный диабет ІІ типа ― у 7 %, гиперинсулинемия ― у каждого четвертого пациента, латентный, уролитиазный и протеинурический типы подагрической нефропатии ― во всех наблюдениях (соответственно в пропорции 5:3:2).

К сожалению, одни гипотензивные препараты вызывают гиперурикемию (тиазидовые диуретики), другие нежелательно сочетать с урикодепрессантами (диуретики, симпатолитики, стимуляторы центральных a2-адренорецепторов) и нестероидными противовоспалительными препаратами (антагонисты кальция, a1- и b-адреноблокаторы, стимуляторы центральных a2-адренорецепторов, калийсберегающие диуретики), третьи уменьшают гипогликемическое действие противодиабетических средств, используемых при подагре (a1- и b–адреноблокаторы, стимуляторы центральных a2-адренорецепторов). Поскольку дисфункция симпатико-адреналовой системы ― один из ведущих патогенетических факторов АГ у больных подагрой, перспективной группой средств, действующих на центральную симпатическую активность, являются агонисты i1–имидазолиновых рецепторов . Последние расположены в ростральной и вентролатеральной частях продолговатого мозга ― центре периферической регуляции артериального давления, а также в почках, мозговом веществе надпочечников, поджелудочной железе (в островках Лангерганса) и других органах. Представителем этой группы препаратов является моксонидин, эффект которого объясняется его высокоизбирательным и специфичным связыванием с i1-имидазолиновыми рецепторами, что приводит к уменьшению центральной и периферической симпатической активности. Это вызывает уменьшение системного сосудистого сопротивления путем снижения уровня катехоламинов в крови и активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а значит и артериального давления. Моксонидин оказывает положительное влияние на метаболические процессы (инсулинорезистентность и липидный обмен), что обуславливает целесообразность его использования именно при подагре. В отличие от других гипотензивных препаратов, моксонидин способен повышать чувствительность к инсулину и значительно снижать уровень глюкозы в плазме крови. К тому же, препарат не оказывает отрицательного действия на спектр сывороточных липидов и угнетает экскрецию альбуминов с мочой, что имеет большое значение у больных с подагрической нефропатией. В терапевтических дозах моксонидин восстанавливает исходный уровень симпатического тонуса, обеспечивая эффективное снижение артериального давления. Прием препарата у больных подагрой не влияет на систолический выброс крови левым желудочком, частоту сердечных сокращений и легочную гемодинамику. Лечение рекомендуется начинать с дозы 0,2 мг, принимаемой утром. Спустя 2 недели при необходимости возможно увеличение дозы моксонидина вдвое (прием остается однократным). В связи с тем, что взаимодействие моксонидина с пресинаптическими a2–адренорецепторами невелико, побочные эффекты, связанные со стимуляцией этих рецепторов, не выражены. Очень редко беспокоят больных сухость во рту, головная боль, головокружение и нарушения со стороны пищеварительной системы. При прекращении лечения моксонидином синдром отмены не развивается и препарат не накапливается ни при однократном введении, ни при нарушении функции почек у лиц с подагрической нефропатией. Очень важен факт, что моксонидин при подагре безопасно принимать с пероральными сахароснижающими средствами. К сожалению, пиразолоновые урикозурические препараты (сульфинпиразон, бенетазон) уменьшают гипотензивное действие моксонидина за счет снижения синтеза сосудорасширяющих простагландинов, задержки натрия и воды. Однако перечисленные урикозурики в настоящее время крайне редко используются в качестве патогенетической терапии подагры.

У больных подагрой из группы a1-адреноблокаторов допустимо использование доксазозина (доксазозин, топирамат), поскольку он не обладает гиперурикемическим действием, снижает в крови концентрацию атерогенных липидов, отрицательно не взаимодействует с аллопуринолом, урикозурическими средствами и нестероидными противовоспалительными препаратами. Начальная доза доксазозина составляет однократный прием по 1 мг/сут. с последующим ее увеличением (при необходимости) через 1–2 недели до 2–4–8 мг/сут. (не более 16 мг/сут.).

У больных с подагрической нефропатией показаны блокаторы рецепторов ангиотензина-II (БРАТ) . поскольку они обладают отчетливым гипоурикемическим эффектом. Лучший эффект в отношении уменьшения уровня мочевой кислоты в крови дает лозартан (50–100 мг/сут.), хуже подобные влияния на пуриновый обмен у валозартана (80–160 мг/сут.), ирбезартана (150–300 мг/сут.) и кандезартана (8–16 мг/сут.). Урикозурическое их действие сопровождается усилением экскреции оксипуринола. Препараты этой группы усиливают выведение уратов с мочой за счет уменьшения их реабсорбции в проксимальных канальцах почек. Урикозурический эффект сохраняется и при их сочетанном применении с мочегонными средствами, благодаря чему предупреждается вызываемое диуретиками повышение уровня мочевой кислоты в крови. Индуцированная ангиотензином-II продукция супероксида является результатом прямой стимуляции никотинамидадениннуклеотид-фосфатоксидазой, осуществляемой через рецепторы ангиотензина I типа, а у больных подагрой она блокируется лозартаном. Помимо гипоурикемического, лозартан оказывает и нефропротекторное действие, снижает уровень альдостерона, повышает экскрецию натрия и в меньшей степени калия, вызывает обратное развитие гипертрофии миокарда и патологического ремоделирования сосудов за счет торможения гиперплазии гладкомышечного слоя сосудов. При лечении лозартаном пациентов с подагрической нефропатией может развиваться персистирующее повышение уровня креатинина в крови, а у 1 % больных возникает гиперкалиемия. Необходимо подчеркнуть, что лозартан у больных подагрой потенцирует эффекты гипоурикемических препаратов. Прямой механизм антигипертензивного действия блокаторов ангиотензин-I-ангиотензиновых рецепторов связан с ослаблением эффектов ангиотензина-II и ангиотензина-III, а также с уменьшением секреции альдостерона, аргинин-вазопрессина, эндотелина и норадреналина. При назначении БРАТ достигается наиболее полное блокирование неблагоприятных воздействий ангиотензина-II, поскольку эффективность препаратов этой группы (в отличие от ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента ― ИАПФ) не зависит от возможности альтернативного (химазного и химазоподобного) пути его образования. В то же время, благодаря высокой избирательности действия, отсутствию способности к накоплению брадикинина, БРАТ существенно превосходят при подагре ИАПФ по переносимости.

ИАПФ являются классом антигипертензивных препаратов, обладающих ренопротекторными свойствами в плане клубочков и канальцев почек, которые доказаны в эксперименте на животных и в крупных проспективных контролируемых исследованиях. На фоне использования ИАПФ в канальцах улучшается “обработка” натрия, воды и белка, за счет восстановления реабсорбционной способности, снижается внутритубулярное давление, вследствие чего улучшается процесс фильтрации. Необходимо отметить, что у некоторых больных подагрой ИАПФ повышают частоту побочных действий аллопуринола (в первую очередь ― в плане развития лейкопении), плохо сочетаются с нестероидными противовоспалительными средствами (производными индолуксусной и арилпропионовой кислот), урикозуриками (пробенецидом) и противодиабетическими средствами. Учитывая метаболическую нейтральность или даже положительное действие ИАПФ в отношении углеводного и липидного обмена, все же рекомендуется использовать эту группу препаратов у больных подагрой. Необходимо отметить, что как БРАТ, так и ИАПФ обладают гиполипидемическим действием, что может служить дополнительным доводом в пользу их назначения больным подагрой. Комбинированное применение БРАТ и ИАПФ при подагрической нефропатии обеспечивает больший ренопротекторный эффект.

Фармакокинетическая классификация

Тип 1 — липофильные каптоприлоподобные соединения — являются активными веществами

Тип 2 — липофильные пролекарства — после всасывания из ЖКТ гидролизуются в активные метаболиты (цилазаприл, эналаприл, фозиноприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл, спираприл)

Тип 3 — неметаболизирующиеся гидрофильные вещества — циркулируют вне связи с белками, выводятся в неизмененном виде (лизиноприл)

Механизм антигипертензивного действия ИАПФ

• прямое устранение вазоконстрикции

• снижение секреции альдостерона, приводящее к устранению вазоконстрикции, уменьшению задержки натрия и воды

• активация калликреин-кининовой системы, приводящая к накоплению кининов в тканях, увеличению синтеза простагландинов, следствием чего является вазодилятация, повышение диуреза, натрийуреза

• уменьшение образования вазоконстрикторов и антинатрийуретических веществ (норадреналин, вазопрессин, эндотелин 1)

• улучшение функции эндотелия, приводящее к повышению высвобождения оксида азота

Сердечно-сосудистые эффекты ИАПФ

• снижение постнагрузки за счет системной артериальной вазодилятации (снижение АД, уменьшение ОПСС)

• снижение преднагрузки (венозная вазодилятация)

• кардиопротективный эффект (обратное развитие ГЛЖ и миокардиофиброза, предотвращение дилятации ЛЖ, антиишемические эффекты)

• вазопротективный эффект (подавление пролиферации ГМК артерий, вследствие чего увеличивается их просвет, усиление эндотелийзависимой вазодилятации, цитопротективный эффект, сохранение макроэргических фосфатов и цитозольных ферментов внутри клеток в условиях ишемии)

• потенцирование вазодилятирующих эффектов нитратов, предотвращение развития толерантности к ним

• улучшение региональной гемодинамики

Почечные эффекты ИАПФ

• увеличение натрийуреза и диуреза, калийсберегающий эффект

• ренопротективный эффект (снижение внутриклубочкового давления за счет дилятации афферентных и эфферентных артериол, торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов, уменьшение синтеза компонентов мезангиального матрикса)

• увеличение кровотока в мозговом веществе почек

• уменьшение проницаемости клубочкового фильтра за счет сокращения мезангиальных клеток

• Торможение миграции макрофагов в почечных клубочках

Нейрогуморальные эффекты ИАПФ

• Уменьшение образования АТII

• уменьшение синтеза и секреции альдостерона

• снижение активности симпато-адреналовой системы

• повышение тонуса блуждающего нерва

• нормализация барорефлекторных механизмов

• активация калликреин-кининовой системы

• повышение высвобождения оксида азота, простациклина и протагландина Е2 в головном мозге, сосудистой стенке, почках

• повышение фибринолитической активности крови

• уменьшение секреции эндотелина1

• повышение содержания предсердного натрийуретического фактора

Метаболические эффекты ИАПФ

• улучшение метаболизма глюкозы за счет повышения чувствительности переферических тканей к инслину

• антиатерогенны эффекты

• противовоспалительные эффекты

Побочные эффекты ИАПФ

Специфические побочные эффекты

• гипотония первой дозы (риск повышается при исходной активации ренина на фоне предшествующего приема диуретиков, строгом ограничении соли, приеме нитратов, у лиц со стенозом почечной артерии. Профилактина ― отмена диуретиков за 24-72 часа до начала лечения ИАПФ, начало лечения с низких доз препарата)

• азотемия, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина более чем на 10-20% от исходного уровня (встречается при единственной почке со стенозом почечной артерии, стенозе почечной артерии в трансплантате почки, двустороннем стенозе почечных артерий, часто является маркером скрытой патологии почек и почечных сосудов, риск повышается у больных, получающих диуретики, НПВС, с гиповолемией, гипонатриемией)

• гиперкалиэмия (>5,5 ммоль/л риск повышается при одновременном назначении препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, НПВС, у лиц с гиперальдостеронизмом, при сахарном диабете, обструкции мочевых путей, интерстициальном нефрите)

• сухой кашель (самый частый побочный эффект ИАПФ, чаще встречается у женщин, китайцев, чернокожих, курильщиков, ассоциируется с DD-генотипом гена АПФ, исчезает через 1-2 недели после отмены препарата)

• отек Квинке (0,1-0,5% возникновение не зависит от дозы и химической структуры ИАПФ

Неспецифические побочные эффекты ИАПФ

• нарушение вкуса

• лейкопения

• кожная сыпь

• диспепсия

Позитивные аспекты ИАПФ: резюме

• выраженная антигипертензивная активость

• метаболическая нейтральность

• положительное влияние на структурные изменения в ССС

• ренопротективное действие

Резюме. Таким образом, подагра является фактором риска развития АГ, а в генезе последней играют роль почечные механизмы, связанные с нефропатией, инсулинорезистентность, сосудистые и гормональные расстройства. Для лечения повышенного АД препаратами выбора считаются агонист i1-имидазольных рецепторов моксонидин, a1-адреноблокатор доксазозин и БРАТ лозартан . Комбинированное назначение антагонистов кальция и ИАПФ может быть полезным у пациентов с подагрической нефропатией. Применение других групп гипотензивных препаратов зачастую ограничено, а тиазидовые диуретики противопоказаны.