Лечение аспергиллеза - препараты, дозировки

Успех в терапии инвазивного аспергиллеза определяется прежде всего быстротой его диагностики и незамедлительностью, даже агрессивностью лечения. Не следует стремиться доказать этиологию (биопсия легкого) во всех случаях инвазивного аспергиллеза. Рекомендуется назначать антимикотики в адекватных дозах при подозрении на аспергиллез.

До недавнего времени препаратом выбора являлся амфотерицин В. В настоящее время синтезированы и применяются в клинической практике новые противогрибковые препараты (вориконазол, каспофунгин), эффективность которых доказана в ряде исследований.

Амфотерицин В назначают внутривенно в дозе 1,0—1,5 мг/кг в сутки, но и при таком дозировании выживаемость не превышает 50 %. Неуспехи в терапии инвазивного аспергиллеза, если исключить факторы со стороны макроорганизма, обусловлены, как правило, недостаточной концентрацией амфотерицина В в ткани легких.

В процессе терапии суммарная доза амфотерицина В не должна превышать 4—5 г, в противном случае возникают повреждения в канальцевом аппарате почек. Однако токсическое действие на почки амфотерицина В, используемого в дозе 1,5 мг/кг, появляется намного раньше допустимой суммарной дозы препарата. При повышении уровня креатинина дозы амфотерицина В снижают или урежают его введение (через 1—2 дня).

Длительная инфузия амфотерицина В (в течение 24 ч) приводит к меньшей частоте возникновения таких токсических эффектов, как повышение уровня креатинина, ознобы, лихорадка (отличия достоверные), чем короткая (в течение 4 ч).

Снизить токсическое действие амфотерицина В можно заменой его липосомальной формой (амбизом, амфолип), которую назначают в дозе по 3— 5 мг/кг в сутки. Ввиду высокой стоимости применение липосомального амфотерицина В ограничивается следующими показаниями: почечная недостаточность (уровень креатинина в сыворотке крови взрослых 221 мкмоль/л или более, детей — 133 мкмоль/л и более либо клиренс креатинина менее 25 мл/мин), неэффективность терапии амфотерицином В после применения его в суммарной дозе 7 мг/кг и более, существенное повышение уровня креатинина на фоне лечения амфотерицином В, тяжелые токсические реакции при инфузии амфотерицина В.

В ряде исследований эффективность липосомального амфотерицина В сопоставима с результатами терапии обычным амфотерицином В. Отличия зарегистрированы в частоте токсических проявлений, которые были достоверно ниже при использовании липосомальной формы. Т. Walsh и соавт. изучали безопасность, переносимость и фармакокинетические параметры применения высоких доз липосомального амфотерицина В (амбизом): 7,5; 10,0; 12,5 и 15 мг/кг. Установлена переносимость дозы 15 мг/кг. Повышение уровня креатинина не было дозозависимым. Максимальная концентрация препарата в крови отмечалась при дозах 10 и 12,5 мг/кг. Клиническая эффективность применения высоких доз липосомального амфотерицина В показана в описании отдельных случаев, при анализе применения у небольшого числа пациентов.

Так, лечение инвазивного аспергиллеза было успешным у 9 (69 %) из 13 пациентов при использовании липосомальной формы амфотерицина В в дозе 10 мг/кг.

При аспергиллезной инвазии может применяться итраконазол. Препарат представлен в форме только для перорального назначения, стабильная концентрация в крови достигается примерно через 2 нед его применения, поэтому его нельзя назначать больным в качестве стартового лекарственного средства. В то же время при стабилизации инфекционного процесса, когда проявления инвазивного аспергиллеза незначительны, при вторичной профилактике в период цитостатической терапии назначение итра-коназола вполне оправдано.

Высокую активность в отношении аспергилл проявляют препараты вориконазол, каспофунгин.

В многоцентровом рандомизированном сравнительном исследовании у 52,8 % (76 из 144) больных с инвазивным аспергиллезом получены положительные результаты при терапии вориконазолом и у 31,6 % (42 из 133) больных при лечении амфотерицином В. Выживаемость в течение 12 нед лечения вориконазолом составила 70,8 %, амфотерицином В — 57,9 % (р = 0,02). Токсические проявления возникали достоверно реже при лечении вориконазолом.

Таким образом, стартовая терапия инвазивного аспергиллеза вориконазолом была эффективнее и безопаснее, чем лечение амфотерицином В. В настоящее время вориконазол рассматривается как препарат первого этапа в терапии инвазивного аспергиллеза.

Эффективность каспофунгина при резистентном течении инвазивного аспергиллеза (n = 90), когда лечение стандартно применяемыми антимикотиками (амфотерицин В, липидные формы амфотерицина В, итраконазол) не было успешным, составила 56 %. Препарат хорошо переносился, и только у 2 (2,2 %) из 90 пациентов введение прекратили в связи с развитием нежелательных реакций.

Крайне высокая частота летальных исходов регистрируется при церебральном аспергиллезе. Имеются отдельные сообщения об эффективной терапии липосомальным амфотерицином В (8 мг/кг в сутки и более), итраконазолом, сочетанием амфотерицина В с 5-флуцитозином. Высокоэффективным при этой тяжелой патологии оказался вориконазол: терапия была успешной у 10 (52 %) из 19 больных. Медиана длительности лечения составила 80,5 дня (от 4 до 296 дней).

Наряду с медикаментозным проводится хирургическое лечение инвазивного аспергиллеза. Оперативное вмешательство показано во всех случаях вовлечения в процесс придаточных пазух носа. Показаниями к хирургическому лечению являются наличие солитарного очага и легочное кровотечение. Более часто операции при инвазивном аспергиллезе стали проводить в последнее время. В исследовании Т. Yeghen и соавт. двухлетняя выживаемость в группе оперированных больных (n = 37) составила 36 %, среди неоперированных (n = 12) — 20 %. Хирургическое лечение включало частичную лобэктомию у 4 больных, удаление более одной доли или более одного сегмента легких у 11, лобэктомию у 18, пневмонэктомию у 2 больных.

Операции были проведены всем больным инвазивным аспергиллезом. которым впоследствии предполагалась трансплантация костного мозга (7 пациентам аллогенная, одному аутологичная). Двухлетняя выживаемость в этой группе больных составила 71 %, никто из больных не умер от аспергиллеза. Всем больным до и после оперативного вмешательства проводили лечение обычным или липосомальным амфотерицином В.

При аспергиллезе можно назначать факторы роста Г-КСФ или ГМ-КСФ в расчете на укорочение периода нейтропении и повышение активности нейтрофилов и макрофагов при системных микозах. В проведенных исследованиях это никоим образом не сказалось на выживаемости при системных микозах.