Поколения АГП: преимущества и недостатки

Согласно классификации, принятой Европейской академией аллергологии и клинической иммунологии (EAACI, 2003), выделяют два поколения АГП: первое поколение, или седативные АГП, и второе – неседативные АГП.

К препаратам I поколения относятся хлоропирамин (Супрастин), клемастин (Тавегил), дифенгидрамин (Димедрол), ципрогептадин (Перитол), мебгидролин (Диазолин), хифенадин (Фенкарол) и др. Большинство из них было синтезировано в середине прошлого века, но с успехом применяется до настоящего времени, составляя значительную долю продаж среди АГП на фармацевтическом рынке России.

К особенностям этой группы препаратов можно отнести короткую продолжительность терапевтического действия (1,5–6,0 часов) и неполное связывание с Н1-рецепторами (30 %), что обусловливает необходимость применения высоких терапевтических доз и высокую кратность приема этих препаратов, а также быстрое развитие тахифилаксии к ним.

Препараты I поколения обладают высокой липофильностью и поэтому легко проникают через гематоэнцефалический барьер, вызывая сонливость, повышенную утомляемость, головокружение, головную боль, нарушение координации движений, снижение внимания и памяти. Все эти эффекты усиливаются при совместном применении АГП с алкоголем или седативными средствами [3].

Некоторые врачи считают, что в ряде случаев наличие у АГП побочного седативного эффекта является позитивным фактором, например, при лечении зудящих дерматозов, сопровождающихся нарушением сна, или при лечении пожилых пациентов, страдающих бессонницей и т. д. Однако следует отметить, что качество сна при терапии седативными АГП ухудшается. Седативные АГП (за исключением доксиламина) угнетают REM-(rapid eye movement)фазу сна, после чего вызывают выраженный синдром отмены. В результате сон становится прерывистым (фрагментация сна), нарушается сердечный ритм, развиваются тканевая гипоксия и нарушение дыхания во сне (апноэ). Это приводит к дневной сонливости, снижению дневной активности и нарушению когнитивной функции. При синдроме ночного апноэ повышается риск внезапной смерти [10]. Поэтому при нарушении сна пациента лучше направлять на консультацию к невропатологу или психоневрологу с целью назначения соответствующей терапии, а при выборе АГП отдавать предпочтение препаратам II поколения.

Еще одним недостатком АГП I поколения является низкая избирательность действия: помимо Н1-гистаминовых рецепторов они блокируют М-холинорецепторы, α-адренорецепторы, серотониновые и брадикининовые рецепторы. За счет блокады М-холинорецепторов они способствуют увеличению вязкости мокроты и усиливают бронхоспазм, поэтому противопоказаны пациентам с бронхиальной астмой.

Кроме того, АГП I поколения могут способствовать повышению внутриглазного давления, нарушать мочеиспускание, повышать частоту сердечных сокращений, вызывать боли в желудке, запоры, тошноту, рвоту, увеличивать массу тела [1, 2]. Именно поэтому указанные препараты имеют ряд серьезных ограничений к применению среди пациентов с глаукомой, доброкачественной гиперплазией предстательной железы, сердечно-сосудистой патологией и т. д.

Несмотря на вышеперечисленные недостатки, антигистаминные препараты I поколения имеют одно неоспоримое преимущество: наличие инъекционных форм, незаменимых в случае оказания экстренной помощи. Кроме того, ряд АГП I поколения обладает противорвотным, противотревожным действиями, эффективен при укачивании, что расширяет область их применения.

Большинство врачей считают АГП I поколения очень хорошо изученными лекарственными средствами, однако, несмотря на длительный опыт их применения, доказательная база по эффективности и безопасности у препаратов II поколения представлена значительно лучше. Это можно объяснить тем, что большинство АГП I поколения зарегистрировано за десятилетия до того, как контрольные органы стали требовать документацию по эффективности и безопасности.

Недостатки АГП I поколения стали основанием для создания новых блокаторов гистаминовых Н1-рецепторов II поколения, для которых характерны высокое сродство к Н1-рецепторам и высокая специфичность действия.

К этой группе относятся цетиризин, левоцетиризин, фексофенадин, лоратадин, эбастин, дезлоратадин и др.

Согласно рекомендациями ВОЗ и требованиям, сформулированным EAACI в рамках согласительного документа ARIA, “идеальное” антигистаминное средство должно отвечать следующим требованиям:

  • селективность блокирования H1-рецепторов;
  • дополнительная противоаллергическая активность;
  • отсутствие взаимодействия с другими лекарственными веществами и продуктами питания;
  • отсутствие взаимодействия с системой цитохромa Р450;
  • отсутствие седативного эффекта и токсических реакций, возможность назначения при наличии сопутствующих заболеваний;
  • быстрота развития клинического эффекта и длительное действие (на протяжении 24 часов);
  • низкая вероятность развития толерантности к препарату (тахифилаксия).

Эти препараты не проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому практически не вызывают сонливости. Кроме того, современные АГП обладают некоторыми значимыми дополнительными противоаллергическими эффектами: они стабилизируют мембраны тучных клеток, уменьшают экспрессию молекул адгезии (ICAM-1), подавляют индуцированное эозинофилами высвобождение интерлейкина-8, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и sICAM-1 из эпителиальных клеток, снижают выраженность аллерген-индуцированного бронхоспазма, уменьшают явления бронхиальной гиперреактивности, поэтому они более эффективны, чем препараты I поколения при проведении долговременной терапии аллергических заболеваний, в генезе которых значительную роль играют медиаторы поздней фазы аллергического воспаления.

АГП II поколения также являются неоднородной группой, прежде всего в силу особенностей их метаболизма.

Среди них выделяют две подгруппы:

  • “метаболизируемые” препараты, которые оказывают терапевтический эффект только после трансформации в печень под воздействием изофермента CYP 3A4 системы цитохрома Р450 с образованием активных соединений. К ним относятся: лоратадин, эбастин, терфенадин, астемизол;
  • “активные метаболиты” – препараты, поступающие в организм в виде активного вещества (цетиризин, левоцетиризин, дезлоратадин, фексофенадин).

В человеческой популяции существует значительная вариабельность экспрессии фермента CYP 3A4 системы цитохрома Р450, поэтому метаболизм соответствующих АГП у разных людей может значительно различаться. Это может быть связано как с генетическими факторами, так и с патологией печени или одновременным приемом некоторых препаратов (макролиды – эритромицин, кларитромицин; противогрибковые препараты группы имидазола и др.), продуктов (грейпфрут) или алкоголя, которые тормозят оксигеназную активность CYP3A4 системы цитохрома Р450.

Индивидуальной вариабельностью метаболизма может быть объяснена различная эффективность “метаболизируемых” АГП у разных лиц. При недостаточном метаболизме возрастает также риск побочных токсических эффектов со стороны сердечнососудистой системы (удлинение интервала QT и нарушение желудочкового ритма), что было отмечено в отношении терфенадина и астемизола.

“Активные метаболиты” обладают более благоприятным профилем безопасности, эффект этих препаратов более предсказуем и не зависит от активности ферментов системы цитохрома Р450, поэтому их применение является более предпочтительным.

Цетиризин – “золотой стандарт” терапии

Наиболее перспективным АГП (“золотой стандарт” терапии) в настоящее время заслуженно считается цетиризин.

Он был создан в 1987 г. и стал первым высокоселективным блокатором Н1-рецепторов, активным метаболитом гидроксизина. До самого последнего времени цетиризин остается своеобразным эталоном противогистаминного и противоаллергического действия, используемым для сравнения при разработке новейших антигистаминных и противоаллергических средств. Это один из наиболее эффективных Н1-АГП, с использованием которого проведено наибольшее число клинических испытаний, по сравнению с другими представителями этой группы лекарств и для пациентов, плохо отвечающих на терапевтическое действие других АГП, предпочтителен именно цетиризин [1, 2].

После приема внутрь цетиризин быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, достигая максимальной концентрации в плазме в течение 1-го часа. Прием пищи не влияет на степень абсорбции препарата, но может снизить ее скорость.

Цетиризин характеризуется высокой селективностью по отношению к периферическим Н1-рецепторам. Аффинность цетиризина к Н1-рецепторам выше, чем у лоратадина, и такая же, как у астемизола, терфенадина и гидроксизина. При этом специфичность связывания Н1-рецепторов оказывается очень высокой: даже в высоких концентрациях цетиризин не блокирует серотониновые (5-НТ2), допаминовые (D2), М-холинорецепторы и α1-адренорецепторы [1, 2].

Для цетиризина характерны более низкий объем распределения (0,56 л/кг массы тела) по сравнению с другими Н1-антагонистами и высокая способность проникновения в кожу. Малая величина объема распределения цетиризина имеет большое значение для понимания особенностей его фармакологического действия и преимуществ. К числу последних можно отнести минимальную зависимую от дозы клеточную и органную токсичность, минимальную индивидуальную вариабельность терапевтического эффекта, низкую вероятность нежелательных взаимодействий препарата с другими лекарственными средствами и отсутствие аккумуляции в таких жизненно важных органах, как сердце и печень, что определяет хорошую переносимость и высокую безопасность препарата [2].

Противогистаминное действие цетиризина развивается быстро. Однократный прием препарата в дозе 10 мг тормозит волдырную реакцию в пределах первых 20–90 минут. Тормозящее действие однократного приема цетиризина сохраняется в течение 24 часов. Противогистаминный эффект цетиризина продемонстрирован и на других тканях, вовлеченных в аллергические реакции. Прием цетиризина в дозе 10 мг 2 раза в день подавляет вызванную гистамином реакцию слизистой оболочки носа в виде чихания и заложенности как у практически здоровых людей, так и у больных аллергией.

Как однократное, так и курсовое применение цетиризина угнетает вызванную аллергеном раннюю фазу кожной волдырно-гиперемической реакции, реакции со стороны слизистой оболочки носа и бронхов при проведении интраназальных и бронхиальных ингаляционных провокационных аллерген-специфических проб.

Противоаллергическое действие препарата превышает его противогистаминное действие. Это проявляется, в частности, в том, что цетиризин в большей степени тормозит кожную реакцию, вызванную аллергеном, чем гистамином. Такой эффект вряд ли связан с угнетением секреции медиаторов аллергии из тучных клеток, т. к. цетиризин не обладает прямым действием на тучные клетки, но он может подавлять сосудистую реакцию, вызванную такими провоспалительными посредниками, как фактор активации тромбоцитов (ФАТ) и калликреин.

Действие цетиризина распространяется не только на раннюю, но и на позднюю фазы аллергической реакции. Цетиризин тормозит in vitro активацию эозинофилов, вызванную интерлейкином-8, лейкотриеном В4 и С5а-компонентом комплемента, хемотаксис этих клеток, вызванный ФАТ или хемотаксическим агентом, – формилметиониллейцилфенилаланином. В тех же концентрациях цетиризин тормозит стимулированную специфическим аллергеном цитотоксичность тромбоцитов.

В терапевтических дозах цетиризин тормозит выход гистамина в “кожную камеру”, вызванный длительным контактом специфического аллергена с кожей чувствительного к нему пациента. В тех же дозах он заметно подавляет вызванную ФАТ или специфическим аллергеном миграцию эозинофилов в кожу, а также уменьшает их содержание в бронхоальвеолярной лаважной жидкости. В последнее время получены сведения, иллюстрирующие выраженное тормозящее действие цетиризина на персистирующее воспаление в ткани и перестройку профиля продуцируемых цитокинов. Продолжительное лечение цетиризином пациентов с тяжелым персистирующим аллергическим ринитом наряду с ослаблением симптомов заболевания сопровождается уменьшением признаков персистирующего воспаления: значительным снижением экспрессии ICAM-1 на эпителиальных клетках и количества эозинофилов, что совпадало с уменьшением слущивания эпителия [2].

Таким образом, противоаллергическое действие цетиризина является комплексным и включает блокирующий эффект препарата по отношению к периферическим Н1-рецепторам, возможно, уменьшение чувствительности ткани к другим посредникам немедленной фазы аллергической реакции и торможение вовлечения в процесс эозинофилов и других клеток, что распространяет фармакологическое действие цетиризина как на раннюю, так и на позднюю фазы аллергического ответа. Причем все описанные эффекты воспроизводятся, во-первых, в терапевтических концентрациях, во-вторых, в условиях не только in vitro. но и in vivo .

Цетрин – оптимальный антигистаминный препарат для терапевтической практики

Отличные противоаллергические свойства цетиризина и благоприятный профиль безопасности, естественно, побудили многие фармацевтические компании к выпуску собственных лекарственных форм на основе цетиризина. При этом, разумеется, возникает вопрос: насколько данные, полученные при исследовании оригинального цетиризина, могут быть перенесены на препараты цетиризина, выпускаемые под тем или иным торговым названием?

Следует подчеркнуть, что из числа препаратов цетиризина, зарегистрированных в нашей стране, Цетрин (компания Dr. Reddy’s Laboratories LTD) отличают большая доказательная база и длительный опыт широкого медицинского применения.

Цетрин имеет доказанную биоэквивалентность с оригинальным препаратом [12]. Его высокая терапевтическая эффективность подтверждена в клинических испытаниях при различных нозологических формах: круглогодичном и сезонном аллергическом рините, крапивнице, атопическом дерматите [2, 7–11].

При круглогодичном аллергическом рините, сочетающемся с бронхиальной астмой, Цетрин не только купирует назальные симптомы (ринорея, чихание, зуд, отечность слизистой оболочки), но и увеличивает бронхиальную проходимость [9].

В сравнительном исследовании клинической эффективности и фармако-экономических параметров препаратов цетиризина (оригинальных и генерическых форм) среди пациентов с хронической крапивницей показано наличие наилучшей эффективности оригинального препарата и Цетрина, при этом по фармакоэкономическим характеристикам Цетрин был несомненным лидером [11].

Анализ использования Цетрина в комплексном лечении ОРВИ у пациентов с аллергическим ринитом и неблагоприятным аллергоанамнезом [7, 8] показал, что этот препарат облегчает ринорею, ослабляет заложенность носа, чихание, головную боль, ускоряет выздоровление при ОРВИ, предупреждает развитие осложнений.

Выводы

Таким образом, Цетрин можно считать оптимальным антигистаминным препаратом для терапевтической практики, сочетающим высокую эффективность, безопасность и фармакоэкономические преимущества. Это препарат первого выбора как для пациентов с аллергическими заболеваниями, так и при лечении ОРВИ у пациентов с отягощенным аллергоанамнезом.

Информация об авторе:

Татаурщикова Наталья Станиславовна – доктор медицинских наук, старший научный сотрудник

ГНЦ "Институт иммунологии" ФМБА РФ, профессор кафедры аллергологии и иммунологии ФПК МР РУДН.