доктор медицинских наук профессор В.Б. Гриневич кандидат медицинских наук О.А.Саблин

ПРОКИНЕТИКИ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Широкое внедрение в клиническую практику современных методов исследования двигательной функции желудочно-кишечного тракта открыло новые перспективы в понимании и рациональном лечении целого ряда заболеваний, связанных с дискинезиями желудочно-кишечного тракта, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), функциональная диспепсия, синдром раздраженного кишечника и др.

В последние годы появилась новая группа медикаментозных средств - прокинетиков, способных коррегировать нарушения моторики пищеварительного тракта. К ним относят группу фармакологических препаратов, которые на разных уровнях и с помощью различных механизмов усиливают двигательную, прежде всего пропульсивную активность желудочно-кишечного тракта.

Конечные точки приложения механизмов действия препаратов, действующих на моторику желудочно-кишечного тракта - это блокада ионного переноса, либо воздействие на метаболизм ацетилхолина в синапсах нервных волокон. Клинические эффекты достигаются за счет:

  • стимуляции образования молекул ацетилхолина в нервной терминали (увеличения выброса ацетилхолина в синаптическое пространство);
  • стимуляции активности холинэстеразы (уменьшения количества молекул ацетилхолина в синаптическом пространстве);
  • уменьшения продукции молекул ацетилхолина в нервной терминали.

Основными классами рецепторов, участвующими в регуляции моторно-эвакуаторной функции ЖКТ, являются холинергические, адренергические, допаминергические, серотониновые, мотилиновые, холецистокининовые.

Прокинетики включают препараты с различными механизмами действия (табл.1). Фармакологический эффект бетанекола, аналога ацетилхолина, метоклопрамида ( Церукал, Реглан ) обусловлен прямым взаимодействием с мускариновыми рецепторами клетки. Другим механизмом действия, которым обладают метоклопрамид, клебоприд, левосульпирид и домперидон, является антагонизм к допаминовым (D-2 ) рецепторам клетки. Метоклопрамид и цизаприд ( Координакс ) обладают прямым стимулирующим влиянием на освобождение ацетилхолина. Координакс также взаимодействует с серотониновыми рецепторами клетки - он обладает антагонизмом к 5-НТ-3 ,-и агонизмом к 5-НТ-4 -рецепторам.

Таблица 1. Механизмы действия прокинетиков

(в он-лайн версии не приведена)

Если сравнить фармакологическую активность бетанекола, Метоклопрамида и Координакса выявляется несколько особенностей, важных для клинициста. Координакс более энергично обеспечивает эвакуацию из желудка пищевого болюса, в большей степени стимулирует перистальтику кишки и, в отличие от бетанекола, стимулирует антродуоденальную координацию, т. е. синхронизацию моторики желудка и двенадцатиперстной кишки, необходимую для того, чтобы от фазы желудочного пищеварения перейти к фазе пищеварения в двенадцатиперстной кишке. Причем концентрация Координакса. при которой возникают данные эффекты ниже, чем концентрация бетанекола или метоклопрамида.

Таблица 2. Сравнительная оценка некоторых фармакологических особенностей прокинетиков

(в он-лайн версии не приведена)

Сравнивая клинические эффекты различных прокинетиков (табл.2) следует отметить, что противорвотным эффектом обладают левосульпиридин, Церукал и Мотилиум. Оценивая влияние препаратов на моторику кишечника, следует учитывать, что активность в проксимальной части кишки присуща всем препаратам. В то время как Координакс. Эритромицин и локсиглумид обладают прокинетической активностью на всем протяжении кишки.

Метоклопрамид проникает через гематоэнцефалический барьер, что обуславливает возникновение различных побочных эффектов, таких как головная боль, утомляемость, импотенция, гинекомастия, экстрапирамидные расстройства и др. При применении Координакса. Эритромицина и локсиглумида неблагоприятные эффекты наблюдаются редко. Тем не менее, при назначении Координакса необходимо помнить, что препарат с осторожностью назначают пожилым пациентам и лицам с нарушениями сердечного ритма и внутрижелудочковой проводимости.

Физиологическими эффектами прокинетиков являются:

  • повышение тонуса нижнепищеводного сфинктера;
  • повышение эвакуаторной функции желудка;
  • нормализация соотношения фаз мигрирующего моторного комплекса;
  • повышение антродуоденальной координации;
  • повышение продуктивной перистальтики кишки;
  • повышение сократительной способности желчного пузыря.

Важно учитывать, что из неоднородной группы прокинетических препаратов, в настоящее время в России доступны и используются в клинической практике лишь домперидон ( Мотилиум ), цизаприд ( Координакс, Перистил ) и метоклопрамид ( Церукал ). Наиболее широко используются Мотилиум и Координакс. Препарат метоклопрамид назначается значительно реже из-за своих побочных эффектов и меньшей эффективности по сравнению с Мотилиумом .

Показаниями к применению прокинетических препаратов являются заболевания верхних отделов пищеварительного тракта с первичным нарушением двигательной функции - это, прежде всего, широко распространенная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Прокинетики считаются препаратами патогенетического лечения ГЭРБ. Это обусловлено тем, что они устраняют непосредственную причину гастроэзофагеального рефлюкса - пищеводную дисмоторику, повышают тонус нижнепищеводного сфинктера.

Многолетний опыт использования Мотилиума в клинической практике показал его высокую эффективность в лечении эндоскопически негативной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и рефлюкс-эзофагитов легких степеней тяжести. При этом препарат эффективен в 83% случаев при монотерапии и в 100% случаев при комбинировании с антисекреторными препаратами. Его назначают по 10 мг 3 раза в день за 30 мин до еды и 1 раз на ночь.

Наиболее эффективным прокинетиком при лечении ГЭРБ является гастроинтестинальный прокинетик Координакс. В основе его эффекта лежит связывание с 5-гидрокситриптаминовыми рецепторами. Он блокирует 5-НТ-3 рецепторы и стимулирует 5-НТ-4 -рецепторы в пресинаптических нервных окончаниях, тем самым он оказывает непрямое холинергическое действие на нейромышечный аппарат всего желудочно-кишечного тракта. Его также назначают по 1 таблетке (10 мг) 3 раза в день за 30 мин до еды и 1 раз на ночь.

Координакс используется в качестве монотерапии как для лечения рефлюкс-эзофагитов степени А-С по Лос-Анджелесской классификации (1997), так и в комбинации с антисекреторными препаратами для лечения тяжелых степеней заболевания.

Мотилиум хорошо зарекомендовал себя при лечении функциональной (неязвенной) диспепсии. Применение Мотилиума в течение 2-4 недель приводило к значительному улучшению общего состояния, уменьшению болей в подложечной области и диспептических расстройств у 65-90% больных.

Безусловно, одной из главных причин назначения данной группы препаратов является хронический гастрит, в том числе атрофические его формы, протекающими с симптомами замедленной эвакуации из желудка. Прокинетики также применяются у больных с идиопатическим и диабетическим гастропарезом, с гастропарезом, развившимся после ваготомии и резекции желудка, у больных с рефлюкс-гастритом, дуоденогастральным рефлюксом после операции холецистэктомии. Они назначаются при желудочно-кишечных проявлениях системных заболеваний, таких как склеродермия и амилоидоз.

Прокинетики применяются при синдроме раздраженного кишечника с запорами. Используются Координакс. Перистил. усиливающие пропульсивную активность всех отделов пищеварительной трубки, включая ее дистальные отделы. Применение Координакса в суточной дозе 30 мг у больных синдромом раздраженного кишечника с преобладанием запоров способствовало увеличению средней частоты стула с 1.5-2 раз в неделю до 3.5-5 раз в неделю и позволяло уменьшить приём больными слабительных препаратов. Стимулирующее влияние Координакса на перистальтику толстой кишки, при назначении его в дозировке от 10 до 40 мг в сутки, является достаточно выраженным даже в некоторых случаях атонии толстой кишки.

Среди других заболеваний кишечника показаниями к назначению прокинетиков являются синдром хронической кишечной псевдообструкции и постоперационная кишечная непроходимость.

Важным показанием применения прокинетиков является рвота беременных или рвота, ассоциированная с химиотерапией злокачественных заболеваний.

При диагностических исследованиях прокинетики находят достаточно широкое применение, в частности при проведении энтерографии.

Среди препаратов, которые в ближайшем будущем займут свое место среди прокинетиков, в первую очередь заслуживают внимания антагонисты холецисто кининовых рецепторов. В настоящее время синтезирован препарат локсиглумид - селективный антагонист ССКа-рецепторов. При его применении в пищеводе отмечается увеличение индекса мотильности (пропульсии), увеличение скорости перистальтики, в желудке - увеличение скорости эвакуации пищи, в кишке - увеличение индекса мотильности.

Действие другого класса новых прокинетиков - агонистов мотилиновых рецепторов, основано на влиянии мотилина на двигательную активность пищеварительного тракта. Антибиотик Эритромицин имитирует эффекты мотилина, повышает давление в нижнем пищеводном сфинктере и увеличивает скорость желудочной эвакуации. Эритромицин и другие (14-членные) макролиды конкурентно ингибируют связывание мотилина с его рецепторами на гладких мышцах ЖКТ и могут действовать как агонисты мотилина. Установлено, что мотилиновые рецепторы высокой плотности имеются на гладких мышцах желудка, тонкой и толстой кишки. Эритромицин увеличивает скорость эвакуации из желудка при ряде патологических состояний, в частности при гастропарезе у диабетиков и больных с прогрессирующей системной склеродермией, сокращает время транзита кишечного содержимого в проксимальных отделах толстой кишки.

Следующая группа препаратов - это препараты, взаимодействующие с 5-гидрокситриптаминовыми (5-НТ) рецепторами. Биологические эффекты 5-гидрокситриптамина обусловлены его взаимодействием со специфическими рецепторами: 5-НТ-1. 5-НТ-2. 5-НТ-3. 5-НТ-4. Одним из модуляторов серотониновых рецепторов оказался препарат трописетрон. Препарат на длительный период и существенно повышает давление в нижнем пищеводном сфинктере, ускоряет эвакуацию из желудка. В толстой кишке увеличивает продолжительность орально-цекального и толстокишечного транзита, уменьшает тонический компонент гастроколического ответа на еду и нормализует тонус толстой кишки. В клиническом отношении антагонисты 5-НТз-рецепторов эффективны при лечении больных синдромом раздраженной кишки с доминирующей диареей.

Таким образом, в настоящее время практикующие врачи располагают достаточным арсеналом современных прокинетических препаратов для рационального лечения дискинезий различных отделов желудочно-кишечного тракта.

Литература

Ивашкин В.Т. Трухманов А.С. Болезни пищевода. Патологическая физиология, клиника, диагностика, лечение.- М.,2000.-184с.

Таблица 3 Прокинетики, представленные на фармацевтическом рынке

(в он-лайн версии не приведена)