Ошибки, наблюдаемые при химиотерапии

Нерациональное назначение антибиотиков и других химиотерапевтических препаратов часто не только не оказывает лечебного действия, но может быть вредным для больного. Однако в последние годы все шире распространяется увлечение антибиотиками и другими ХТП, которые назначают почти всем больным бездумно, часто «на всякий случай», без всякого повода или, наоборот, по любому поводу. Нередко больные сами применяют ХТП, и не только при «гриппе», но и при серьезных заболеваниях. Различные ошибки часто наблюдаются при внутрибольничных и послеоперационных инфекциях, особенно вызываемых грамотрицательными бактериями (протей, синегнойная палочка, клебсиелла и др.).

Причины неэффективности химиотерапии можно разделить на две основные группы:

а) назначение неактивных для данного больного препаратов;

б) неправильное применение достаточно активных лечебных средств.

Нередко наблюдается переоценка клинического значения ХТП, когда медицинские работники забывают о необходимости применения одновременно с ними общеукрепляющих, стимулирующих и других лекарственных средств. Так, например, при дизентерии необходимо назначать бактериофаг и специфические вакцины ; при стафилококковой инфекции — противостафилококковые препараты (бактериофаг, анатоксин, антифагин, специфическую плазму, гамма-глобулин); при газовой гангрене — противогангренозную сыворотку и т. д.

Переоценка эффективности химиотерапии приводит к чрезмерно широкому, неоправданному ее назначению. Почти все больные, поступающие в больницу с повышенной температурой, до установления диагноза принимали различные антибиотики. А на фельдшерских пунктах их назначают в 100 % таких случаев. Из 47 больных, находившихся в участковой больнице, по данным А. Д. Остапчука (1958), лечение бензилпенициллином проводилось 23, а нуждались в нем всего 5 человек. В США и Англии при назначении антибиотиков в 90—95 % случаев для этого отсутствуют достаточные основания.

Е. М. Тареев (1968) справедливо осуждает нерациональное применение антибиотиков, в частности назначение их всем больным с повышенной температурой и плохим самочувствием. Кроме того, при этом не проводится определение лекарственной чувствительности возбудителя. Мало изменилось положение и в настоящее время. Особенно часто назначают всем подозрительным на инфекционное заболевание бензилпенициллин (ранее — его сочетание со стрептомицина сульфатом), олететрин (тетраолеан), цефалоспорины (ранее излюбленным был цепорин, в настоящее время кефзол — цефамезин, клафоран) и др.

Практика показывает, что широкое применение химиотерапии нередко приводит к различным нежелательным побочным явлениям и осложнениям, иногда очень тяжелым. Лечение больных без определения чувствительности возбудителя иногда приводит к развитию тяжелых суперинфекций.

Известно, что игнорирование анамнестических данных при пенициллино- или стрептомицинотерапии может привести к развитию анафилактического шока. Следует учитывать, что шок вызывается не только бензилпенициллином или стрептомицином, но и новокаином, на растворе которого часто вводят эти препараты.

Нередко антибиотики назначают без установления диагноза, в то время как их следует назначать только после установления вида и свойств возбудителя и применять под строгим врачебным контролем, чтобы иметь возможность своевременно отменить при первых признаках появления серьезных побочных явлений. Некоторые авторы отмечают, что в большинстве случаев развития кандидоза после применения антибиотиков диагноз заболевания, по поводу которого они вводились, оставался невыясненным или сомнительным.

В результате неправильного проведения лабораторного исследования, когда определяется чувствительность смешанной, нередко нормальной микрофлоры, часто наблюдаются случаи несовпадений. Поэтому определять лекарственную чувствительность микрофлоры организма не следует. Необходимо определять чувствительность только выделяемых возбудителей. Лишь при этом можно рассчитывать на эффективность химиотерапии.

Однако в некоторых случаях все же нельзя отрицать значения обнаруживаемых у больных микробных ассоциаций, особенно если исследуемый материал взят из органа, в котором в норме не должны содержаться микроорганизмы (спинномозговая жидкость, кровь, плевральная и брюшинная серозная жидкость и т. д.), Но, не решив вопроса о патологическом значении обнаруженной бактериальной ассоциации, не следует назначать больному препараты, исходя из их действия на эту ассоциацию (микрофлору). Только имея основание рассматривать микрофлору как патологическую для данного больного, применяют препараты, активно ее подавляющие.

При проведении бактериологического исследования врачи нередко просят установить чувствительность (устойчивость) микрофлоры, что является неправильным, поскольку в таких случаях материал (мокроту, слизь из зева или влагалища и др.) высевают на питательные среды и помещают на их поверхности диски с антибиотиками, а затем выдают ответ о чувствительности или устойчивости микрофлоры. Такой ответ очень часто определяет чувствительность не возбудителя, а нормальной микрофлоры на слизистых оболочках верхних дыхательных путей, полости рта, влагалища и др. Чувствительность же возбудителя нередко не совпадает с чувствительностью нормальной микрофлоры. Поэтому в таких случаях отмечается несовпадение или отсутствие действия ХТП либо, наоборот, наблюдается эффективность препаратов при отсутствии их действия в лабораторных условиях. Такое лечение иногда даже способствует размножению возбудителя, защищая его от действия антагонистов нормальной микрофлоры, т. е. является вредным.

При отсутствии патогенных или условно патогенных бактерий (патогенный стафилококк, протей, клебсиелла, синегнойная палочка и др.) исследование чувствительности остальной сапрофитной микрофлоры (особенно зеленящего и других стрептококков) не проводят, а выдают ответ: «Патогенных бактерий не обнаружено». Сведения о чувствительности или устойчивости сапрофитной микрофлоры не приводят.

Отсутствие положительных результатов химиотерапии может наблюдаться и в тех случаях, когда больной получает неактивные при его заболевании химиопрепараты и, таким образом, практически остается без специфического лечения.

Нередко неэффективность лечения связана с применением таких препаратов, которые и не могут оказывать лечебный эффект при наблюдаемом заболевании. Например, бензилпенициллин бесполезен при инфекциях, вызываемых большинством грамотрицательных кишечных бактерий. Однако врачи назначали его при любых воспалительных процессах, даже невыясненной этиологии, в частности в органах брюшной полости, которые часто вызываются именно этими бактериями. Позднее бензилпенициллин чаще всего стали назначать в сочетании со стрептомицина сульфатом. Но в результате особенно быстрого развития устойчивости и широкого распространения стрептомициноустойчивых штаммов это сочетание не может рассматриваться как универсальное, тем более что является одной из причин нарушения координации и слуха.

Практика химиотерапии показывает, что ее нередко назначают при банальных, часто имеющих вирусную этиологию воспалительных процессах в дыхательных путях, даже при насморке, хотя хорошо известно, что при вирусной инфекции они совершенно неактивны, Правда, широко назначая антибиотики при гриппе, некоторые врачи пробуют объяснить это необходимостью профилактики возможных бактериальных осложнений. Однако вопрос об эффективности подобной профилактики при гриппе исследован недостаточно. Так, венгерские педиатры (Д. Добсаи, 1967) наблюдали, что даже при раннем назначении антибиотиков не удалось сократить длительность течения гриппозной инфекции и количество бактериальных осложнений.

С. Кетиладзе (1974), осуждая практику назначения всем больным гриппом (и другими вирусными инфекциями) с первых же часов заболевания различных антибиотиков, справедливо считает, что это не только не оправданно, но приводит к аллергизации больных и вызывает учащение случаев различных проявлений лекарственной аллергии.

М. Barber на II Международном конгрессе инфекционистов в Милане (1959) отметила: «Нельзя строго не осудить широкое применение антибиотиков с целью, например, устранения последствий недостаточной асептики в хирургии», что, к сожалению, еще иногда наблюдается. В. Н. Стручков еще в 1955 г. писал: «Некоторые хирурги возлагают чрезмерные надежды на антибиотики, считая, что с хирургической инфекцией покончено, и даже ослабили внимание к соблюдению законов асептики». Современная хирургическая практика подтверждает недостаточность подобных попыток предупреждения антибиотиками или сульфаниламидами инфицирования ран или ожоговых поверхностей различными микроорганизмами.

Порочны и такие случаи, когда во избежание возможных ошибок при выборе ХТП больному назначают сразу несколько случайно взятых препаратов, и, чем серьезнее болезнь, тем больше препаратов назначают. Антибиотики часто применяют даже при насморке или легком кишечном расстройстве.

Широко распространено назначение антибиотиков и других ХТП в качестве жаропонижающих средств при любом повышении температуры тела. Злоупотребляют также применением ХТП вместе с жаропонижающими средствами. При этом обычно не учитывают, что лихорадка является защитной реакцией организма и отрицательно действует на размножение вирусов. При ряде инфекций, особенно у детей, лихорадка является следствием перестройки теплообмена на новый уровень регуляции, поэтому не всегда следует с ней бороться. Только в тех случаях, когда больной, особенно ребенок, тяжело переносит высокую температуру, а также при токсических расстройствах теплорегуляции, угрожающих развитием гиперпирексии, умеренное ее снижение может быть оправданным.

Поскольку при лихорадке часто злоупотребляют назначением различных ХТП, необходимо помнить, что эти препараты нередко сами являются причиной появления лихорадочного состояния. Ю. Ф. Домбровская (1969) наблюдала, как вследствие вызываемой антибиотиками аллергизации у маленьких детей может появиться синдром, характеризующийся длительным лихорадочным состоянием, усугубляющимся в результате продолжения антибиотикотерапии. Другие авторы также указывают, что некоторые затяжные лихорадочные состояния могут вызываться антибиотикотерапией (аллергией).

Очень серьезным осложнением, иногда возникающим в результате неправильного применения ототоксических антибиотиков, являются расстройства равновесия и слуха, вплоть до полной и необратимой глухоты. Такие тяжелые осложнения особенно часто появляются при назначении ототоксических препаратов при ослабленной функции почек, при парентеральном их введении либо применении сочетания двух таких препаратов, а также одного из них через непродолжительное время (1—3 недели) после окончания курса лечения, что весьма опасно, как и назначение длительное или в завышенных дозах. Поражения преддверно-улиткового органа могут наблюдаться даже при длительном применении еще весьма распространённого сочетания бензилпенициллина со стрептомицина сульфатом, чем нередко злоупотребляют, назначая его в течение недель и даже месяцев.

Применение ототоксических антибиотиков следует ограничивать, заменяя их другими, менее токсичными препаратами: эритромицином или олеандомицина фосфатом, полусинтетическими пенициллинами, бисептолом (бактримом), морфоциклином, налидиксовой кислотой (невиграмоном), фуразолидоном и другими препаратами нитрофурана, производными оксихинолина (нитроксолином, энтеросептолом), рифампицином (бенемицином) и др. Многие из них значительно превосходят ототоксические антибиотики по активности антимикробного действия, степени всасывания и другим фармакологическим свойствам, и устойчивые к ним патогенные микроорганизмы встречаются сравнительно редко. Не следует забывать и об опасности суммирования действия ототоксических ХТП с некоторыми другими лекарственными препаратами, также способными вызвать ослабление слуха (хинин, хинидин, салицилаты, противозачаточные гормональные препараты и др.).

Как следствие широкого распространения химиотерапии за последние годы изменилась и этиология некоторых заболеваний, что отражается па эффективности лечения. Пневмония, особенно у детей, прежде чаще всего вызывавшаяся пневмококком или стрептококком, в настоящее время преимущественно вызывается устойчивым стафилококком, а иногда и грамотрицательными бактериями (эшерихия, клебсиелла, протей, синегнойная палочка и др.). Аналогичные изменения отмечаются и в отношении этиологии сепсиса, раневой инфекции, воспалительных процессов в органах мочеполовой системы, желчных путях, во внутреннем и среднем ухе и др. А это требует проведения совершенно иной, чем ранее, химиотерапии. Однако подобные изменения в этиологии учитываются далеко не всегда, что резко снижает эффективность лечения.

Воспалительные процессы экзогенного и эндогенного происхождения. вызываемые устойчивыми возбудителями, обычно не поддаются стандартной химиотерапии, чаще возникая на фоне продолжительного применения различных ХТП. Эндогенное происхождение такого осложнения нередко является следствием вызываемого этими препаратами дисбактериоза, сопровождаемого обильным раз-множением устойчивых бактерий и грибов.

Как следствие широкого распространения химиотерапии в настоящее время значительно чаще встречаются некоторые инфекции, раньше наблюдавшиеся редко. Это различные по локализации воспалительные процессы, вызываемые патогенным стафилококком, протеем, клебсиеллой, синегнойной палочкой, различными грибами и некоторыми другими, устойчивыми ко многим ХТП возбудителями. Лечение при таких инфекциях может быть успешным только при учете чувствительности возбудителя и часто — применении более новых антимикробных препаратов.

Во многих случаях появление инфекций, вызываемых условно патогенными, обычно устойчивыми к ХТП, возбудителями, связано с экзогенным, в частности внутрибольничным, заражением. Это часто отмечается при стафилококковых инфекциях, но, забывая о возможности этого, не всегда своевременно проводят профилактические мероприятия. В результате могут возникнуть даже значительные вспышки в больницах, особенно в ожоговых, урологических, родильных отделениях. При таких осложнениях обычно эффективны препараты: при стафилококковой инфекции — диоксидин, рифампицин, олеандомицина фосфат, линкомицина гидрохлорид, оксациллина натриевая соль, диклоксациллина натриевая соль, гентамицина сульфат, фузидин-натрий, препараты нитрофурана, энтеросептол и некоторые другие, а также их сочетания; при протейной инфекции — препараты нитрофурана, карбенициллина динатриевая соль, гентамицина сульфат, канамицин, рифампицин,бактрим (бисептол) и другие; при кандидозе — нистатин, леворин и его натриевая соль, декамин, нитроксолин и т. д.

Если после более или менее длительного улучшения у больных, получающих ХТП, особенно у госпитализированных, неожиданно отмечается ухудшение состояния, следует учитывать возможность различных суперинфекций. К сожалению, такие случаи очень часто ошибочно рассматривают как рецидив или вторичный токсикоз первичного заболевания, поэтому возвращаются к ранее применявшейся химиотерапии, теперь уже обычно неэффективной. В подобных случаях только повторное бактериологическое исследование позволяет установить истинную этиологию такого «рецидива» и решить вопрос о правильном лечении.

Неоднократно наблюдаются случаи, когда, например у больных дизентерией или колиэнтеритом, на фоне длительного применения антибиотиков развиваются стафилококковый или протейный энтероколит, кишечный кандидоз и даже септические осложнения. При отсутствии специфического, уже иного, чем при первичной инфекции, лечения такие осложнения могут привести к смертельному исходу. Хороший эффект при подобных осложнениях обычно отмечается при назначении следующих препаратов: оксациллина и диклоксациллина натриевой соли, линкомицина гидрохлорида, фузидин-натрия, фуразолидона и некоторых других — при стафилококковой инфекции; гентамицина сульфата, карбенициллина динатриевой соли, нитроксолина или препаратов нитрофурана — при протейной инфекции: нистатина, леворина — при кандидозе и т. д.

Как правило, эти осложнения можно диагностировать только бактериологическим путем, без чего заболевания часто рассматривают как обострение исходной инфекции. А такая неправильная диагностика отрицательно отражается на эффективности применяемой терапии.

Нежелательным является необоснованное увлечение новыми, особенно зарубежными, ХТП (сигмамицин, тетраолеан, цепорин, кефзол и др.), которые редко имеют особые преимущества, но более дорогостоящи. Иногда наблюдаются случаи, когда, не получив эффекта, например, при лечении ампициллином, переходят на пентрексил или пенбритин, т. е. на тот же антибиотик, но только зарубежного производства, что, как правило, оканчивается неудачей. А если у больного и отмечается улучшение, то оно нередко объясняется не действием антибиотика, а в основном защитными силами организма больного. Некоторые ошибки, наблюдаемые при химиотерапии, таким образом, объясняются наличием синонимов, особенно многочисленных у отдельных, более распространенных препаратов, вырабатываемых в различных странах. М. Negwer (1971) указывает, что для 5228 лекарственных препаратов имеется более 40 000 различных названий. Так, бензинпенициллин выпускается более чем под 130 названиями, феноксиметилпенициллин — 140, левомицетин — 200, изониазид — 70, тетрациклин—120, ампициллин и энтеросептол — около 30 каждый и т. д. В результате многие импортные антибиотики нередко принимают за оригинальные, от-личные от отечественных аналогов.

Нередко неудачно взятый отечественный ХТП заменяют зарубежными аналогами с тем же отсутствием лечебного эффекта. Так, не достигнув эффекта при назначении одного из тетрациклинов (например, тетрациклина гидрохлорида или морфоциклина), что обычно объясняется устойчивостью возбудителя, больному назначают рондомиции или геомицин, т. е. совершенно однотипные и в данном случае также неэффективные препараты. Иногда, наоборот, заменяют зарубежные геомицин или рондомицин на тетрациклина гидрохлорид.

Описан случай, когда тяжелому септическому больному при отсутствии улучшения при длительном применении хлортетрациклина назначили однотипный окситетрациклина дигидрат, а после дальнейшего безуспешного лечения (чего в данном случае и следовало ожидать) прописали тетран — импортный аналог окситетрациклина. Таким образом, больной долгое время оставался фактически без специфического лечения, но при реальной возможности развития осложнений, которые часто возникают при длительном применении тетрациклинов.

Отрицательное действие могут оказывать явления перекрестной устойчивости микроорганизмов к некоторым ХТП. Поэтому при неэффективности назначаемого ХТП не следует затем назначать препараты, к которым отмечается перекрестная устойчивость возбудителя. К сожалению, даже в инструкциях по применению препаратов не упоминается о существовании перекрестной устойчивости, что приводит к ошибкам при лечении.

Часто неудачи химиотерапии связаны с недостаточной осведомленностью медицинских работников с фармакодинамикой отдельных препаратов. Например, полимиксины почти не всасываются в пищевом канале, поэтому назначение их через рот при сепсисе, пневмонии или инфекционных процессах в органах мочеполовой системы даже при высокой чувствительности возбудителя является неэффективным. Полимиксина М сульфат, высокоактивный в отношении синегнойной палочки, совершенно не пригоден при поражении внутренних органов.

Нередко наблюдается неэффективность химиотерапии при инфекционном поражении костной системы (остеомиелит, остеит и др.) вследствие назначения ХТП, слабо проникающих в костную ткань и костный мозг. Тогда как хорошо проникающие в них линкомицина гидрохлорид, фузидин-натрий, бисептол, рифампицин, эритромицин, тетрациклины, а также полусинтетические пенициллины и цефалоспорины, метронидазол, диоксидин и фуразолидон применяют редко.

Часто наблюдаются ошибки, связанные с дозировкой некоторых ХТП. Назначение больших доз, особенно превышающих максимальные терапевтические, является частой причиной развития различных токсических осложнений, дисбактериоза и др.

Диспепсические явления после приема фуразолидона (тошнота, рвота и др.) часто прекращаются при переходе на прием по 50 мг (1 таблетка), но не 3—4, а 5—8 раз в сутки. Более частый прием фуразолидона в меньших дозах обеспечивает и более постоянную концентрацию его в организме. Уменьшение разовой (но обычно не суточной) дозы эффективно и при диспепсических явлениях при приеме эритромицина, олеандомицина фосфата, тетрациклинов и других антибиотиков.

Химиотерапия неэффективна в случаях назначения заниженных, малоактивных доз препаратов. Иногда, например, прописывают эритромицин взрослым больным всего по 1 таблетке (100 мг) на прием вместо 300—400 мг (в тяжелых случаях по 500 мг) 3— 4 раза в сутки. В результате этот препарат не всегда проявляет лечебное действие. Но при этом значительно увеличивается возможность развития эритромициноустойчивых возбудителей, что может отрицательно отразиться при последующем назначении этого антибиотика и другим больным, даже в максимальной дозировке.

Аналогичные случаи отмечаются при приеме олеандомицина фосфата и тетрациклина, выпускаемых в таблетках по 100 мг (тетрациклины) и по 125 мг (олеандомицина фосфат). Хотя их дозировка известна, но все же иногда одну такую таблетку ошибочно рассматривают как разовую дозу для взрослого, что приводит к заниженной дозировке: по 100—125 мг 3—4 раза в сутки. Известны случаи назначения заниженных доз норсульфазола (по 3 таблетки в сутки), левомицетина (по 300—400 мг в сутки). Иногда левомицетина стеарат прописывают (или отпускают из аптеки при отсутствии левомицетина) в тех же дозах, что и левомицетин, а в стеарате содержится всего 55 % активного антибиотика.

Не всегда правильно применяют бензилпенициллин: в поликлинических условиях, а также у больных, находящихся на дому, его нередко вводят 2—3 раза в сутки, что недостаточно для поддержания постоянной концентрации в организме. При невозможности по различным причинам более частых инъекций бензилпенициллина его следует применять комбинированно: по 2—3 инъекции в день, назначая в промежутках феноксиметилпенициллин внутрь.

Нередки случаи преждевременной отмены ХТП непосредственно после нормализации температуры тела и общего клинического улучшения. Это может вызвать рецидив заболевания, часто уже не поддающийся воздействию ранее активного препарата вследствие развития устойчивости возбудителя. И. Юфа отмечает, что ХТП нередко назначаются с указанием: «До нормализации температуры». Б. Е. Вотчал пишет о преждевременном прекращении химиотерапии и появлении рецидивов, особенно часто наблюдаемых при введении бактериостатических, а не бактерицидных препаратов. Иногда ошибочно заменяют ранее назначенный бензилпенициллин или сульфаниламидные препараты более токсичными антибиотиками широкого спектра действия, применяя их в некоторых случаях по 2—3 вместе.

Неправильно также постепенное снижение дозы препарата, что способствует развитию устойчивости возбудителей. При назначении больному максимальных доз ХТП в случае улучшения его состояния возможно несколько снижать дозу, но в терапевтических пределах, не допуская заниженных доз, образующих суббактериостатические концентрации препарата в организме.

В других случаях, наоборот, отмечается увлечение длительными курсами химиотерапии даже тогда, когда очевидна бесполезность применяемого препарата. Длительность курса лечения должна быть адекватной тяжести болезни. Но некоторые врачи и в случаях отсутствия лечебного действия нередко продолжают настаивать на обязательном окончании назначенного ими курса лечения. В результате у больного может развиться кандидоз (не всегда, однако, своевременно диагностируемый) и другие суперинфекции.

Длительные курсы антибиотикотерапии необходимы главным образом только при туберкулезе и затяжном сепсисе (Б. Е. Вотчал, 1965). При неэффективности химиотерапии не следует затягивать курс применения. В таких случаях необходимо пересмотреть методику лечения (смена препаратов, иногда метода применения, увеличение дозировки, особенно нетоксичных препаратов, и т. д.). Повторное выделение возбудителя во время курса химиотерапии чаще всего указывает на то, что применявшиеся препараты недостаточно эффективны и необходимо заменить их другими, бактерицидными.

После нескольких дней химиотерапии на слизистых оболочках полости рта и других могут обнаруживаться грибы рода Candida. Часто ХТП даже стимулируют размножение этих грибов, имеющихся нередко у лиц, не получавших антибиотики. В подобных случаях, даже при отсутствии клинических симптомов, вызываемых этими грибами, врач иногда ставит ошибочный диагноз кандидоза и прекращает химиотерапию, нередко еще необходимую для спасения жизни больного. Тем более что только нахождение грибов, особенно в незначительном количестве, еще не позволяет ставить такой диагноз. Лишь при наличии большого их количества с соответствующими клиническими явлениями можно устанавливать диагноз кандидоза. Ошибки, наблюдаемые при химиотерапии кандидоза, изложены при описании противокандидозных химиотерапевтических препаратов.

Часто больные сами применяют ХТП, особенно такие распространенные и популярные, как левомицетин, тетрациклины и другие антибиотики, не только при «гриппе» или «простуде», но и при более тяжелых заболеваниях. Самолечение ХТП особенно опасно, так как легко может привести к возникновению различных осложнений, часто более опасных и тяжелых, чем исходное заболевание. Нередко это приводит к распространению некоторых инфекций (например, дизентерии и других кишечных инфекций) и является причиной того, что больные часто попадают к врачу с запущенным заболеванием.