История и общая характеристика

Фенотиазины. Химическая структура хлорпромазина (аминазина) и тиоридазина (сонапакса)

Самым первым нейролептиком явился хлорпромазин (аминазин), который синтезировался как антигистаминный препарат в 1950; его эффективность была обнаружена в 1952 году, при проведении предварительных испытаний; вышел на рынок и широко применялся с 1953 года для усиления наркоза и как успокаивающее средство, в том числе при шизофрении [2]. В качестве нейролептического препарата применялся также алкалоид резерпин. который затем уступил место более эффективным препаратам в связи с его относительно низкой антипсихотической активностью [3] .

Термин «нейролептики» (др.-греч. νευρον  — нерв, нервная система; др.-греч. ληψη  — удержание) часто используют как название антипсихотических препаратов первого поколения (примерно 1950—1970 годы). Термин был предложен в 1967 году, когда разрабатывалась классификация первых психотропных средств [3]. Название связано с развитием нейролептического синдрома (характерных неврологических и психических побочных эффектов) вследствие приема антипсихотиков. Таким образом, понятие «нейролептическое средство» относится в первую очередь к препаратам, которые не только имеют выраженную антипсихотическую активность, но и способны часто вызывать экстрапирамидную симптоматику. Первоначально даже считалось, что развитие антипсихотического эффекта невозможно без появления экстрапирамидных расстройств и что терапевтический эффект можно соотносить и замерять по выраженности этих неврологических побочных эффектов [4]. Препараты нового ряда (клозапин. рисперидон. оланзапин. кветиапин и др.), называющиеся атипичными антипсихотиками. вызывают характерные для типичных нейролептиков побочные действия значительно реже.

Ранее антипсихотики назывались также «большими транквилизаторами » (major tranquilizers ), или «атарактиками» (ataractics ), по причине вызываемого ими выраженного седативного, снотворного и транквилизирующе-противотревожного эффекта и специфического состояния безразличия к внешним стимулам («атараксии»). Это название вышло из употребления, поскольку седативным и снотворным эффектом обладают не все антипсихотики, а некоторые из них, напротив, даже обладают активирующим, растормаживающим и энергизирующим действием, особенно заметным в малых дозах.

Первый из атипичных антипсихотиков  — клозапин (азалептин) — был разработан в 1960 году ; большинство других атипичных антипсихотиков разработаны в 1990-х. В соответствии с последними данными, разделение антипсихотиков на типичные и атипичные, основывающееся на их фармакологическом действии, возможно, стоит пересмотреть, так как атипичные нейролептики в значительной степени различаются по принципу действия, эффективности и побочным эффектам [5] .

Показания

Основным свойством антипсихотиков является способность эффективно влиять на продуктивную симптоматику (бред. галлюцинации и псевдогаллюцинации. иллюзии. нарушения мышления, расстройства поведения, психотические возбуждение и агрессивность, мания ). Помимо этого, антипсихотики (в особенности атипичные) часто назначаются для лечения депрессивной и/или негативной, т. н. дефицитарной симптоматики (апато -абулии. эмоционального уплощения, аутизма. десоциализации и др.). Тем не менее, в некоторых источниках высказывается сомнение по поводу способности этих средств влиять на дефицитарную симптоматику изолированно от продуктивной [6] [1]. исследований по эффективности атипичных антипсихотиков действовать на преобладающую негативную симптоматику выполнено не было [6]. Предполагается, что они устраняют лишь так называемую вторичную негативную симптоматику, благодаря редукции бреда и галлюцинаций у психотических больных, редукции лекарственного паркинсонизма при переводе с типичного нейролептика на атипичный [7] [1] или редукции депрессивной симптоматики [1] .

Распространено применение атипичных антипсихотиков и при биполярной депрессии. Частая практика назначения малых доз «больших» антипсихотиков (трифлуоперазин. перфеназин. флупентиксол и т. п.) или «мягких», «малых» антипсихотиков (тиоридазин. алимемазин и т. п.) при невротических и тревожных расстройствах. паническом расстройстве. фобиях является необоснованной, поскольку специфическое противотревожное, антипаническое и антифобическое действие этих препаратов не подтверждено рандомизированными контролируемыми исследованиями [8] .

Механизм действия и основные эффекты

Все известные сегодня антипсихотики обладают общим механизмом антипсихотического действия, так как снижают передачу нервных импульсов в тех системах мозга, где передатчиком нервных импульсов является дофамин [9] :

  • Мезолимбический путь. Снижение дофаминергической передачи в этом пути является необходимым условием антипсихотического действия [10]. под которым подразумевается снятие продуктивной симптоматики (бреда, галлюцинаций и т. п.).
  • Мезокортикальный путь [11]. Считается, что снижение уровня дофамина в мезокортикальной области приводит к возникновению таких симптомов шизофрении, как негативные расстройства [12] [13] (сглаживание аффекта, апатия. бедность речи, ангедония. десоциализация и др. [14] ) и когнитивные нарушения [12] [13] (дефициты внимания, рабочей памяти, исполнительных функций [14] ). Блокада дофаминовых рецепторов в мезокортикальном пути может при длительной терапии типичными антипсихотиками приводить к усилению негативных расстройств [15]. а также к усилению когнитивной дисфункции, нарушению высших интегративных функций мозга [16] .
  • Нигростриарный путь. Блокада дофамина в этом пути приводит к типичным для нейролептиков неврологическим побочным эффектам (экстрапирамидные расстройства ) [10]. (паркинсонизму. акатизии. дистонии. тризму челюстей, слюнотечению, острую и поздней дискинезии ), наблюдаемым более чем в 60% случаев при лечении типичными антипсихотиками [7] .
  • Тубероинфундибулярный путь. Блокада дофамина ответственна за повышение уровня пролактина в крови [10]. которое может обусловливать ряд других побочных эффектов: галакторею. гинекомастию. нарушения менструального цикла. половые дисфункции, депрессию. повышенный риск остеопороза. риск развития онкологической патологии. бесплодия. возникновения опухоли гипофиза [17] [18] .

Действуя на гипоталамус, нейролептики тормозят также секрецию кортикотропина и соматотропного гормона [3]. Снижение передачи импульсов в дофаминовых нейронах триггерной зоны и рвотного центра обеспечивает противорвотное действие, свойственное многим антипсихотикам.

Атипичный антипсихотик рисперидон. Воздействие на рецепторы

Для всех современных антипсихотиков характерен феномен так называемого «антипсихотического порога», ниже которого антипсихотическое действие не реализуется и проявляются лишь неспецифические эффекты — снотворный, седативный и противотревожный, либо же, напротив, активирующий и растормаживающий, а также противорвотный. Для антипсихотического действия необходима блокада дофаминергической активности не менее чем на 65% (в первую очередь рецепторов D2-типа ); повышение пролактина возникает при блокаде 72% и более рецепторов; экстрапирамидные расстройства — при блокаде 78% и более [19] .

С блокадой ацетилхолиновых рецепторов связаны антихолинергические побочные эффекты некоторых антипсихотиков: возможность когнитивных нарушений, сухость во рту, запоры [22]. нарушение аккомодации. повышение внутриглазного давления, увеличение частоты сердечных сокращений [20] .

Блокада 5-HT рецепторов обуславливает антидепрессивный и анксиолитический (противотревожный) эффект некоторых нейролептиков; блокада 5-HT — предотвращение экстрапирамидных расстройств [22] и снижение негативных симптомов [12] .

Влиянием антипсихотиков на липидный обмен при высокой лекарственной нагрузке обусловлен значительный риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, риск инфаркта миокарда и инсульта [23] [24] ; дислипидемия и резкое повышение массы тела при приёме антипсихотиков могут провоцировать также возникновение сахарного диабета 2-го типа [25]. Особенно высок риск сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, получающих комбинированную терапию типичными и атипичными нейролептиками [23]. Атипичные антипсихотики с большей вероятностью могут вызывать инсульт и сахарный диабет. чем типичные [26] [27]. и вызывают бо́льшую прибавку массы тела по сравнению с галоперидолом [5]. У пожилых людей антипсихотики вызывают возрастание риска пневмонии на 60% [28] .

Группа типичных антипсихотиков воздействует в основном на дофаминовые рецепторы и блокирует, как правило, 75—80% D2-рецепторов, что при лечении психозов является избыточным; группа атипичных влияет на метаболизм дофамина в меньшей степени, в большей — на метаболизм серотонина и других нейротрансмиттеров ; соответственно, они в меньшей степени вызывают экстрапирамидные нарушения, а также негативную симптоматику и нейрокогнитивный дефицит.

Когнитивный эффект

На основании данных, полученных из открытых исследований, предполагалось, что атипичные антипсихотики эффективнее типичных в терапии нейрокогнитивной недостаточности. Но убедительных доказательств влияния атипичных антипсихотиков на нейрокогнитивные нарушения не существует, многие из проведенных исследований обнаруживают методологическую слабость (по данным P.D. Harvey, R.S. Keefe). В двухлетнем двойном слепом РКИ. построенном с учётом предшествующих методологических ошибок, M.F. Green и соавт. сравнивали эффекты галоперидола в низких дозах и рисперидона ; не было обнаружено значимых различий в показателях, отражающих функциональное состояние вербальной памяти. В двойном слепом РКИ, проведенном R.S. Keefe и соавт. было показано, что терапия галоперидолом в низких дозах и оланзапином положительно влияла на нейрокогнитивные показатели, но значительных различий между препаратами обнаружено не было. [29]

Как указывают некоторые обозреватели, [30] положительный когнитивный эффект, приписываемый лишь новым лекарствам, отмечался в небольших исследованиях, спонсируемых корпорациями. Крупное изучение когнитивного эффекта в рамках независимого исследования CATIE показало, что и перфеназин. и новые средства дают одинаковый и небольшой эффект в ослаблении когнитивного дефицита [31]. А в исследовании 2007 года было показано, что улучшенные показатели могут возникать из-за приспособления пациентов к повторяющимся тестам, представляя собой эффект обучения (англ.   practice effect ) [30] [32] .

Вопрос о воздействии антипсихотиков 1 и 2 поколения на когнитивную сферу остаётся спорным; для создания адекватных методов измерения когнитивных показателей при шизофрении и согласованного поиска терапевтических методов Университетом Калифорнии совместно с NIMH создан проект MATRICS (англ.   Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia. «Исследования методов измерения и терапии для улучшения когнитивной сферы при шизофрении») [33] .