Самое популярное

Гормоны – это биологически активные вещества, вырабатываемые эндокринными железами и специальными группами клеток в различных тканях. Они играют важнейшую роль в гуморальной регуляции разнообразных функций организма. Кроме того, отдельные гормоны являются нейромодуляторами. Гормонами называются биологически активные вещества, которые секретируются эндокринными клетками непосредственно в кровь. Они действуют на ткани и органы, удалённые от эндокринных желёз. Кроме того, выделяется так называемая паракринная секреция. В этом случае клетки продуцируют так называемые локальные гормоны (аутокоиды), воздействующие на близлежащие клетки (например, гистамин, выделяемый тучными клетками). Предложен также термин аутокринная секреция, при которой продуцируются активные вещества, воздействующие на ту же клетку, где осуществляется их биосинтез (это типично для многих цитокинов). Однако такое подразделение не является абсолютным. Нередко вещества относятся не только к одной группе (например, NO может вызывать как аутокринный, так и паракринный эффекты).

При недостаточности желёз внутренней секреции обычно назначаются гормональные препараты. В данном случае требуется так называемая заместительная терапия, при которой длительность применения этих препаратов определяется продолжительностью гипофункции соответствующей железы. Кроме того, используются препараты, стимулирующие выработку гормонов. Получены и антагонисты ряда гормонов, блокирующие действие последних на уровне соответствующих рецепторов (например, антагонисты половых гормонов).

По химическому строению гормональные лекарственные препараты относятся к следующим группам:

препараты белкового и пептидного строения – препараты гормонов гипоталамуса, гипофиза, паращитовидной и поджелудочной желёз, кальцитонин;

производные аминокислот – препараты гормонов щитовидной железы;

стероидные соединения – препараты гормонов коры надпочечников и половых желёз.

Первичное действие гормонов локализуется на уровне цитоплазматических мембран или внутриклеточно. Одни гормоны (из группы белков и пептидов) взаимодействуют со специфическими рецепторами, расположенными на наружной поверхности клеточных мембран. Многие их этих рецепторов связаны с аденилатциклазой, изменение активности которой в значительной степени определяет содержание внутри клетки циклического аденозинмонофосфата. Чаще всего гормоны стимулируют аденилатциклазу и повышают содержание циклического аденозинмонофосфата. Содержание циклического аденозинмонофосфата можно повысить также за счёт угнетения фосфодиэстеразы. Однако из числа гормонов так действует только трийодтиронин, да и то в очень высоких концентрациях. В свою очередь циклический аденозинмонофосфат активирует протеинкиназы, что влияет на течение различных интрацеллюлярных процессов. Таким путём действуют кортикотропин, тиротропин, гонадотропные гормоны гипофиза, меланоцитстимулирующие гормоны, паратгормон, кальцитонин, глюкагон.

Гормоны могут влиять на захват, высвобождение и внутриклеточное распределение Са2+, который также может выступать в качестве “посредника” между рецепторами мембран и внутриклеточными процессами. Кроме того, установлены определённые взаимоотношения между циклическим аденозинмонофосфатом и кинетикой Са2+.

Некоторые гормоны (белки и пептиды) действуют на мембранные рецепторы, не связанные с аденилатциклазой (гормон роста, лактотропный гормон). Вопрос о "посреднике" в данном случае остаётся открытым. Отдельные гормоны могут влиять на фосфатидилинозитольный цикл, повышая продукцию инозитолтрифосфата и диацилглицерола (например, гормон гипоталамуса, стимулирующий высвобождение гонадотропных гормонов; вазопрессин).

Влияние гормонов на мембраны клеток может также проявляться в том, что они изменяют их проницаемость для других эндогенных веществ (например, инсулин способствует прохождению глюкозы внутрь клетки).

Ряд гормонов, проникающих через мембрану клеток, действуют внутриклеточно (например, стероиды, гормоны щитовидной железы). Стероиды образуют комплекс с цитоплазматическими рецепторами и затем транспортируются в ядро клетки, где и проявляется их основной эффект. В ядре клетки они активируют рибонуклеиновую и дезоксирибонуклеиновую кислоты, что приводит к индукции синтеза белка.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

ГОРМОНОВ ГИПОТАЛАМУСА И ГИПОФИЗА.

Гипофиз состоит из трёх долей: передней, задней и слабо выраженной средней. Передняя и средняя доли содержат железистые клетки и объединяются названием «аденогипофиз». Передняя доля продуцирует адренокортикотропный, соматотропный, тиреотропный, фолликулостимулирующий, лютеинизирующий и лактотропный гормоны. Их образование и освобождение регулируется специальными стимулирующими рилизинг-гормонами и угнетающими гормонами (факторами) гипоталамуса. Средняя доля у некоторых млекопитающих секретирует меланоцитстимулирующие гормоны (?-. -. -) и также находится под контролем гипоталамуса.

Гормоны передней и задней долей гипофиза, их препараты и заменители.

Доли гипофиза Гормоны Препараты гормонов гипофиза и их заменители

Передняя доля. Адренокортикотропный гормон (АКТГ; кортикотропин);

Соматотропный гормон (гормон роста; соматотропин);

Тиреотропный гормон (тиротропин);

Лактотропный гормон (пролактин, лактотропин, маммотропин);

Гонадотропные гормоны:

Фолликулостимулирующий гормон (фоллитропин);

Лютеинизирующий гормон (лютропин). Кортикотропин, козинтропин;

Гормон роста (соматотропин), соматрем;

Тиротропин;

Лактин;

Гонадотропин менопаузный (менотропины);

Гонадотропин хорионический (пролан).

Задняя доля. Окситоцин;

Вазопрессин (антидиуретический гормон). Окситоцин;

Вазопрессин, десмопрессин, липрессин, фелипрессин;

Питуитрин, адиуректин (содержат оба гормона).

Синтез и выделение гормонов гипоталамуса и аденогипофиза регулируется по принципу обратной связи. Проявляется это в том, что активность центров гипоталамуса и гипофиза зависит от концентрации циркулирующих в крови гормонов. Снижение содержания гормонов в крови стимулирует гипоталамо-гипофизарную систему, а повышение сопровождается угнетающим эффектом.

Задняя доля, называемая нейрогипофизом, состоит из нервных окончаний и клеток, напоминающих глию (питуициты). В ней содержатся два гормона: окситоцин и возопрессин (антидиуретический гормон). Эти гормоны образуются в нейросекреторных клетках, берущих начало в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса (по существу окситоцин и вазопрессин являются гормонами гипоталамуса, где происходит их биосинтез). Их аксоны приходят по ножке гипофиза к его задней доле. Окончания этих аксонов вступают в тесный контакт с капиллярами нейрогипофиза, куда и высвобождаются окситоцин и вазопрессин (в нейронах оба гормона находятся в виде неактивного комплекса с белками – нейрофизином 1 и 2). Освобождение обоих гормонов происходит под влиянием нервных импульсов.

Гормоны гипофиза нашли применение в разных областях медицинской практики. В качестве лекарственных препаратов начинают использоваться и некоторые гормоны гипоталамуса, регулирующие секрецию гормонов передней доли гипофиза.

Образующийся в базофильных клетках передней доли гипофиза адренокортикотропный гормон (АКТГ) взаимодействует в коре надпочечников со специфическими рецепторами на внешней поверхности клеточной мембраны, стимулирует связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание в клетках циклического аденозинмонофосфата. В итоге это способствует превращению холестерина в кортикостероиды. АКТГ стимулирует продукцию главным образом глюкокортикоидов. В связи с этим физиологическое действие последних и АКТГ аналогично. Существенным отличием АКТГ является то, что при его непродолжительном применении не угнетается функция коры надпочечников, что обычно возникает при применении кортикостероидов. Однако, при длительном применении АКТГ возможно "истощение" надпочечников. Препарат АКТГ кортикотропин получается из гипофизов убойного скота. Дозируется в единицах действия (ЕД). В желудочно-кишечном тракте он разрушается. В связи с этим вводится кортикотропин внутривенно и внутримышечно. Продолжительность действия около 6 часов.

Препараты АКТГ назначаются редко, или с диагностической целью или после длительного применения глюкокортикоидов. Смысл последнего назначения АКТГ заключается в стимуляции клеток коры надпочечников и восстановлении продукции эндогенных кортикостероидов, которая угнетается глюкокортикоидами. Однако следует учитывать, что длительное введение АКТГ в виде препарата кортикотропина подавляет освобождение гипоталамического гормона, стимулирующего в естественных условиях биосинтез и выделение АКТГ.

Возможны побочные эффекты: отёки, повышение артериального давления, катаболическое действие (преобладает распад белка), бессонница, задержка процессов регенерации и другие. Следует также иметь в виду, что кортикотропин вызывает образование антител. Поэтому в настоящее время предпочтительнее пользоваться его синтетическим аналогом – тетракозактрином (тетракозактид, синактен-депо, козинтропин), у которого иммуногенность выражена в небольшой степени.

Противопоказаниями к применению препаратов АКТГ являются тяжёлые формы гипертонической болезни, сахарного диабета, язвенная болезнь, острый эндокардит, выраженная сердечная недостаточность.

Ацидофильные клетки передней доли гипофиза продуцируют гормон роста (соматотропин), обладающей видовой специфичностью. Считается, что многие виды действия соматотропного гормона опосредуются через белковые факторы, образующиеся в печени (содержатся также и в других тканях) и названные соматомединами. Гормон роста стимулирует рост скелета и всего организма в целом. Результатом его недостаточности является карликовый рост. При его гиперсекреции до окончания роста и созревания возникает гигантизм, после прекращения роста – акромегалия (резкое увеличение конечностей, носа, нижней челюсти). Оказывает аналогичное действие (синтез белка преобладает над его распадом), о чём свидетельствует уменьшение выделения с мочой азотистых продуктов. Повышается транспорт аминокислот в клетку и активируется синтез рибонуклеиновой кислоты. Задерживаются в организме также Р, Са, Nа. В противоположность инсулину гормон роста может вызывать гипергликемию (диабетогенное действие). Активирует липолиз. В крови увеличивается содержание свободных жирных кислот. Гормон роста выделен в очищенном виде, а также получен методом генной инженерии. Основное показание к применению – карликовый рост. Вводится парентерально. Синтезирован аналог гормона роста – соматрем.

Из гипоталамуса выделен и синтезирован гормон, угнетающий освобождение гипофизом гормона роста – соматостатин, который обнаружен также и в периферических тканях. Помимо подавления секреции гормона роста он угнетает высвобождение глюкагона и многих гормонов пищеварительного тракта. Осуществлён синтез соматостатина. При терапии акромегалии он оказался мало пригодным, так как действует кратковременно (t1/2 – 3 – 6 минут) и не обладает необходимой избирательностью действия (угнетает также высвобождение инсулина и глюкагона). Кроме того, он эффективен при энтеральном введении.

Выпускается синтетический аналог соматостатина – октреотид (сондостатин). Эффект его сохраняется значительно более продолжительно, чем у соматостатина. t1/2

100 минут. Применяется при акромегалии, при апудомах (данная группа опухолей относится к так называемой АПУД-системе; эти опухоли получили название апудомы, а их клетки – апудоциты; последние вырабатывают различные биологически активные вещества: амины и пептиды, играющие роль гормонов; локализуются апудомы в различных органах и тканях: в пищеварительном тракте, центральной нервной системе; к апудомам пищеварительного тракта относятся глюкагонома, гастринома, инсулинома, випома – опухоль, продуцирующая вазоинтестинальный пептид – VIP). Вводятся подкожно 2 – 3 раза в сутки.

Ещё более длительным действием обладает другой синтетический аналог соматостатина ланреотид. Вводится внутримышечно 1 раз в 10 – 14 дней.

При акромегалии используется также дофаминомиметик бромокриптин, который угнетает избыточную продукцию гормона роста.

Гипоталамус продуцирует гормон, стимулирующий высвобождение соматотропного гормона. Структура его не известна.

Тиреотропный гормон (является гликопротеидом) стимулирует секрецию гормонов щитовидной железы. Он влияет на поглощение йода щитовидной железой, йодирование тирозина и синтез гормонов железы, а также эндоцитоз и протеолиз тиреоглобулина. Кроме того, тиреотропный гормон повышает васкуляризацию щитовидной железы и вызывает гипертрофию и гиперплазию её клеток. Связывается со специфическими рецепторами на плазматической мембране клеток.

Для практического применения выпускается препарат тиротропин, представляющий собой очищенный экстракт передней доли гипофиза убойного скота. Активность выражается в единицах действия – ЕД (используется биологическая стандартизация). Применяется в сочетании с препаратами гормонов щитовидной железы при недостаточности щитовидной железы, а также для дифференциальной диагностики микседемы. В последнем случае по степени поглощения радиоактивного йода щитовидной железой на фоне действия тиротропина определяется, связана ли микседема с первичным поражением щитовидной железы или с недостаточностью гипофиза. Вводится препарат подкожно или внутримышечно.

Препарат гипоталамического гормона, стимулирующего высвобождение тиреотропного гормона, называется рифатироидином (протирелин). Используется с диагностической целью (для выяснения, с чем связано возникновение патологии щитовидной железы: с поражением гипоталамуса или гипофиза), а также для повышения эффективности терапии радиоактивным йодом при тиреотоксикозе и раке щитовидной железы (поглощение железой йода под влиянием протирелина повышается).

Передней долей гипофиза выделяется ряд гонадотропных гормонов. Половой специфичностью они не обладают.

Фолликулостимулирующий гормон стимулирует в яичниках развитие фолликулов и синтез эстрогенов, а в семенниках – развитие семенных канальцев и сперматогенез. В качестве препарата с фолликулостимулирующей активностью используется гонадотропин менопаузный (пергонал, менотропины). Выделяется из мочи женщин, находящихся в менопаузе. Применяется при выраженном недоразвитии фолликулов, недостаточности эстрогенов, а также при гипогонадизме гипоталамо-гипофизарного генеза у мужчин. Вводится внутримышечно.

Лютеинизирующий гормон в яичниках способствует овуляции и превращению фолликулов в жёлтые тела, а также стимулирует образование и освобождение прогестерона и эстрогенов. В семенниках он стимулирует развитие интерстициальных клеток Лейдига (гранулоцитов яичника) и выработку ими мужского полового гормона (тестостерона). Оба гонадотропных гормона увеличивают образование циклического аденозинмонофосфата, что стимулирует синтез половых гормонов. В качестве лекарственного препарата применяется гонадотропин хорионический (пролан, хориогонин), продуцируемый плацентой. Получается из мочи беременных женщин. Он обладает лютеинизирующим действием. Женщинам препарат назначается при нарушениях менструального цикла, при некоторых видах бесплодия; мужчинам – при явлениях гипогенитализма, полового инфантилизма, при крипторхизме (порок развития, при котором происходит задержка яичка в брюшной полости). Вводится внутримышечно. При его применении могут возникать аллергические реакции.

Из гипоталамуса выделен и затем синтезирован гормон, стимулирующий высвобождение гонадотропных гормонов (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов) – гонадорелин. Затем были синтезированы и другие агонисты (леупролид, гистрелин, нафарелин и другие), действующие подобно гонадорелину. Гонадорелина гидрохлорид используется обычно для диагностики и лечения гипогонадизма. Леупролидацетат и аналогичные препараты используются для подавления секреции гонадотропных гормонов (создаётся постоянная концентрация препарата в плазме крови), например, при раке предстательной железы.

Синтезирован ингибитор секреции гонадотропных гормонов гипофиза, получивший название даназол (данол). Является частичным агонистом, связывающимся с андрогенными, гестагенными и кортикостероидными рецепторами. Снижает функцию яичников и вызывает атрофию эндометрия в матке и в эктопических очагах при эндометриозе. Снижает сперматогенез. Применяется при эндометриозе, гинекомастии, маточных кровотечениях.

Лактотропный гормон стимулирует развитие молочных желёз и лактацию. Имеет белковую структуру. Продукция его регулируется гипоталамусом. Основную роль играет гормон, угнетающий высвобождение лактотропного гормона. Высказывается предположение, что он является дофамином, так как его антагонисты (например, антипсихотические препараты, метоклопрамид) усиливают секрецию лактотропного гормона, а агонисты (бромокриптин, леводопа) – угнетают. Препарат лактотропного гормона – лактин – назначается для повышения лактации в послеродовом периоде.

Меланоцитстимулирующие гормоны, продуцируемые у человека в основном аденогипофизом, улучшают остроту зрения, адаптацию к темноте. Связано это с их стимулирующим влиянием на чувствительные клетки сетчатки. Лекарственный препарат меланоцитстимулирующих гормонов – интермедин – применяется в офтальмологии при дегенеративных поражениях сетчатки, гемералопии (нарушении способности видеть в сумерках) и ряде других патологических состояний. Применяется чаще всего путём закапывания в полость конъюнктивы (иногда инъецируется субконъюнктивально или вводится методом электрофореза). Однако функция меланоцитстимулирующих гормонов у человека недостаточно ясна.

Из аденогипофиза выделен и ряд других гормонов. Большой интерес представляют липотропные гормоны (они мобилизируют жиры из депо, а также обладают другими видами действия). Особое внимание привлёк ?-липопротеин, который расценивается как прекурзор пептидов с анальгетической активностью – эндорфинов и энкефалинов.

Гормоны задней доли гипофиза – окситоцин и вазопрессин (антидиуретический гормон) – являются пептидами. Получены синтетическим путём. Основным эффектом окситоцина является его стимулирующее влияние на миометрий. Особенно чувствителен миометрий к окситоцину в последний период беременности и в течение нескольких дней после родов. Инактивируется в организме окситоциназой. Применяется лекарственный препарат окситоцин для стимуляции родов и остановки послеродовых кровотечений, а также для стимуляции лактации. Окситоцин выпускается в чистом виде (вводится внутримышечно и внутривенно), а также содержится в препарате питуитрин.

Синтетическим аналогом окситоцина является дезаминоокситоцин (сандопарт, демокситоцин). В отличие от окситоцина он устойчив к действию ферментов и действует длительнее. Применяется трансбуккально в таблетках.

Вазопрессин (антидиуретический гормон) взаимодействует со специфическими V-рецепторами.

Направленность действия вазопрессина.

Влияние на подтипы рецепторов вазопрессина Локализация действия Механизм действия Эффекты

V2 Почки (дистальная часть нефрона) Усиление реабсорбции Н2О Антидиуретическое действие

V2 Система свёртывания крови Повышение содержания в крови 8-го фактора свёртывания Гемостатическое действие

V1 Тромбоциты Стимуляция агрегации и дегрануляции тромбоцитов Стимуляция тромбообразования

V1А Артериальные сосуды Повышение тонуса гладких мышц сосудов Вазопрессорное действие

V1В Передняя доля гипофиза Стимуляция высвобождения кортикотропина Стимуляция высвобождения гидрокортизона

Вазопрессин обладает двумя основными свойствами: регулирует реабсорбцию воды в дистальной части нефрона, оказывает стимулирующее влияние на гладкую мускулатуру.

Основной эффект – влияние на обмен воды. Увеличивая проницаемость дистальных канальцев и собирательных трубок (за счёт взаимодействия с V2-рецепторами), вазопрессин способствует реабсорбции воды и, следовательно, уменьшению (нормализации) повышенного диуреза.

Влияние на гладкие мышцы, в частности сосудов, опосредуется через V1А-рецепторы. Проявляется это только при использовании возопрессина в очень больших дозах (в сотни раз превышающих те, которые необходимы для антидиуретического действия). Повышение артериального давления связано с прямым влиянием на рецепторы мышц артериол и капилляров.

В больших дозах вазопрессин оказывает стимулирующее влияние на гладкие мышцы кишечника и повышает сократительную активность миометрия. Небеременная матка и матка в ранние сроки беременности более чувствительны к вазопрессину, чем к окситоцину. С увеличением срока беременности наблюдаются обратные соотношения: повышается эффективность окситоцина и падает – вазопрессина.

Показано, что вазопрессин в центральной нервной системе играет роль нейромедиатора и нейромодулятора. Способствует высвобождению из передней доли гипофиза кортикотропина (путём стимуляции V1В-рецепторов).

Кроме того, вазопрессин стимулирует агрегацию тромбоцитов (влияние на V1-рецепторы) и повышает концентрацию 8-го фактора свёртывания крови.

Лекарственный препарат вазопрессин действует кратковременно (30 минут – 2 часа). Созданы также производные вазопрессина с более высокой антидиуретической активностью и ничтожным вазоконстрикторным действием (десмопрессин). Получены также препараты с преимущественно вазопрессорным эффектом (фелипрессин и другие)

Основное показание к применению – несахарный диабет. С этой целью используется чистый вазопрессин (подкожно, внутримышечно), питуитрин и адиуректин (сухой питуитрин; вводится интраназально), а также новые препараты типа десмопрессина.