Токсическое действие антибиотиков-аминогликозидов

Основным недостатком антибиотиков-аминогликозидов является довольно высокая токсичность. Особенно выражено их нейротоксическое, в первую очередь ототоксическое, действие, проявляющееся развитием неврита слухового нерва, а также нарушением равновесия, что обычно выражено в несколько меньшей степени.

По имеющимся в литературе наблюдениям, более распространенные антибиотики-аминогликозиды в этом отношении можно расположить (начиная от более токсичных) в следующий ряд: неомицина сульфат, мономицин, канамицин, дигидрострептомицин, гентамицина сульфат, стрептомицина сульфат. К гентамицина сульфату близки и новые препараты: тобрамицин, сизомицин, амикацин, Неомицина сульфат в 2—3 раза более токсичен, чем канамицин, в 5 раз — чем дигидрострептомицин, и в 20 раз — чем стрептомицин. По данным некоторых авторов, канамицин в 4 раза менее токсичен, чем мономицин, и в 6 раз — чем неомицина сульфат. Эти данные полностью подтверждаются клиническими наблюдениями.

Характер токсического действия отдельных антибиотиков-аминогликозидов неодинаков. У стрептомицина и гентамицина сульфата более выражено действие на преддверно-улитковый орган (нарушение равновесия), что может отмечаться даже при их применении в обычных терапевтических дозах, но длительное время или при нарушении функции почек. Но и эти антибиотики могут привести к полной глухоте. Так, длительное применение стрептомицина является причиной глухоты и тугоухости чаще, чем при введении других ототоксических препаратов. Остальные аминогликозиды более выраженно действуют на преддверно-улитковый анализатор, вызывая разрушение волосковых сенсорных клеток спирального органа и воспаление преддверно-улиткового нерва (но они оказывают отрицательное действие и на органы равновесия). Все же резких различий между ототоксичностью и вестибулотоксичностью отдельных аминогликозидов практически не отмечается, и любой из них способен вызывать осложнения обоих типов.

Ототоксичность аминогликозидов объясняется действием на нейроэпителий, проводниковые отделы и клетки ядер преддверно-улиткового анализатора. Они вызывают дегенеративные изменения спирального органа, отдельных звеньев слуховой рефлекторной дуги и соответствующих ядер продолговатого мозга, чему часто способст-вует повышенная их проходимость в эндо- и перилимфу через гематолабиринтный барьер в результате местных воспалительных процессов, при значительно более медленном выведении из этой области, чем из крови.

Частота, степень выраженности и скорость развития ототоксических явлений связаны с рядом факторов: дозировкой препарата (суточной и на курс лечения), состоянием выделительной функции почек, повышенной индивидуальной чувствительностью к аминогликозидам и другими предрасполагающими моментами.

Завышенные дозы или длительный курс лечения аминогликозидами является частой причиной развития ототоксических осложнений. А у больных о недостаточностью почек они могут возникать и при введении сравнительно небольших доз, особенно парентерально. Ототоксическое действие усиливается при недоношенности ребенка, ранее перенесенных им инфекциях, заболеваниях внутреннего и среднего уха и др. Стрептомицин, например, у детей младшего возраста чаще вызывает полную глухоту, в старшем возрасте чаще обусловливает только частичную потерю слуха. Заболевания преддверно- улиткового органа также увеличивают чувствительность к ототоксическому действию антибиотиков-аминогликозидов.

Однако известны случаи возникновения глухоты и после непродолжительного лечения средними дозами, но обычно при недостаточности почек. Особенно опасно комбинированное применение двух ототоксичных препаратов, что может усилить токсическое действие, а также сочетание аминогликозидов с другими влияющими на слух препаратами (например, салицилаты, хинин, мышьяковистые соединения) или применение аминогликозидов местно в области наружного слухового прохода. Одновременное применение сильнодействующих диуретических средств (фуросемид, этакриновая кислота и др.) увеличивает токсичность антибиотиков-аминогликозидов.

Первый симптом этих осложнений — появление шума или звона в ушах (часто за 1—1,5 месяца до начала ослабления слуха), а также ощущение заложенности в ушах. Затем ослабление слуха более или менее быстро прогрессирует. Часто этот процесс разви-вается медленно, обычно после 3—4 месяцев применения антибиотика, но иногда и быстро, и резко. Уже в раннем периоде процесса могут наблюдаться головокружение и усиливающаяся головная боль.

После применения стрептомицина или гентамицина сульфата сравнительно рано могут возникать симптомы поражения преддверно-улиткового органа, особенно расстройства равновесия: больной, например, не может пройти по прямой линии на полу, появляется головокружение при поворотах головы, иногда с тошнотой или рвотой, а затем быстро может развиться полная невозбудимость лабиринта с нарушением походки и координации движений. После отмены препарата эти явления часто прекращаются. Нарушения слуха обычно развиваются позднее и реже, чем статокинетические расстройства.

Поражения обычно имеют равномерный двусторонний характер. После применения более токсичных неомицина сульфата или мономицина они наступают быстрее, чем стрептомицина или гентамицина сульфата. Иногда эти осложнения наступают даже через несколько месяцев после отмены ототоксичного препарата.

Начальные формы ототоксических осложнений обычно обратимы. У части больных постепенно заканчиваются спонтанным улучшением (через 6—12 месяцев после отмены антибиотика). Но полная глухота чаще всего необратима, а лечение обычно малоэффективно. После выключения функций лабиринта компенсация не наступает (Я. С. Темкин, 1957).

Тяжелые расстройства слуха и равновесия нередко приводят к полной инвалидности, а дети младшего возраста, потеряв слух, часто забывают речь и становятся глухонемыми. В более легких случаях постепенно может наблюдаться исчезновение симптомов, особенно после быстрой отмены антибиотика. Но иногда и после отмены аминогликозида продолжается постепенное ухудшение состояния.

Известны, правда, редкие случаи вызываемого этими антибиотиками токсического энцефалита, парестезий верхних конечностей и языка, воспаление черепных нервов (зрительного, обонятельных и др.) и другие нейротоксические явления.

При нейротоксических, в частности ототоксических, осложнениях проводят мероприятия, рекомендуемые при аналогичных расстройствах другой этиологии — в основном симптоматические средства. Лечение начинают с немедленной отмены ототоксического препарата даже при самых незначительных расстройствах слуха или равновесия (например, шум в ушах). Перед началом применения антибиотиков аминогликозидов, особенно в случаях длительного лечения при туберкулезе, необходимо исследовать слух больного и функцию его почек. Для выявления ранних симптомов во время лечения обяза-» тельны повторное аудиометрическое исследование, особенно при назначении более токсичных препаратов (например, мономицина и др.), а также постоянный контроль за функцией почек. У больного необходимо ежедневно выяснять, не появился ли шум или заложенность в ушах, не ухудшился ли слух или разборчивость речи, нет ли головокружения или нарушения походки. При всех подобных явлениях вводят подкожно раствор прозерина (1:3000, по 0,5—1,5 мл через день, 8—10 раз), назначают глютаминовую кислоту, раствор глюкозы внутривенно, 0,1 % р-р стрихнина нитрата в область сосцевидного отростка (1—2 раза в неделю в течение 2 недель), кислоту аденозинтрифосфорную (АТФ) или адениловую (МАП). Лечение должно быть длительным и проводиться в несколько циклов по 1—2 месяца. Необходимо назначать витамины совместно с внутривенным введением глюкозы (10—12 раз) и биологическими стимуляторами (метилурацил, экстракт алоэ и др.). Токсичность аминогликозидов несколько ослабляется при одновременном применении ретинола, аскорбиновой кислоты и особенно витаминов группы В.

Применение антибиотиков-аминогликозидов необходимо по возможности ограничивать. Их нельзя назначать с профилактической целью, а назначать исключительно в условиях стационара, при постоянном наблюдении больного. Особенно следует ограничивать применение мономицина и неомицина сульфата, а также препаратов стрептомицина, уже редко действующих на патогенные бактерии и обладающих высокой анафилактогенностью. Эти антибиотики вводят только в минимальных дозах, короткими курсами (не более 5— 7 дней). В большинстве случаев их следует заменять другими химиопрепаратами.

Введение аминогликозидов в грудную полость или полость брюшины во время операции может оказать блокирующее действие на нервно-мышечные окончания. Появляющийся при этом миастенический синдром сводится к нарушению нервно-мышечной координации, угнетению и даже остановке дыхания, параличу дыхательных мышц, особенно частыми при наркозе эфиром. Снижается тонус мышц конечностей и мышц, суживающих и расширяющих зрачок. Это блокирующее действие особенно резко выражено у неомицина сульфата.

Антибиотики-аминогликозиды могут оказывать нефротоксическое действие, однако менее выраженное, чем ототоксическое. При этом развивается некроз эпителия почечных канальцев, иногда резко выраженные, что заканчивается смертью больного в результате развития интерстициального нефрита. Эти осложнения характеризуются появлением в моче белка, гиалиновых цилиндров, лейкоцитов, эритроцитов, иногда развитием олигурии.

По нефротоксическому действию аминогликозиды можно распределить в такой последовательности: неомицина сульфат, сизомицин — канамицин и тобрамицин — гентамицина сульфат — препараты стрептомицина.

Нефротоксическое действие также связано с дозировкой и степенью токсичности применяемого антибиотика. Наблюдаемые изменения могут иметь временный характер и исчезнуть после отмены антибиотика. Нефротоксические симптомы особенно резко выражены при комбинировании двух аминогликозидов друг с другом или с другими нефротоксическими препаратами, а также с сильнодействующими диуретическими средствами (фуросемид, этакриновая кислота и др.).

Лечение при нефротоксических осложнениях начинают с отмены вызвавших их препаратов. Часто требуется длительное лечение с применением анаболических гормонов, витаминов и других симптоматических средств.

При назначении этих антибиотиков внутрь нередки диспепсические явления. Могут возникать аллергические осложнения, хотя реже, чем при лечении препаратами пенициллина. Анафилактический шок вызывает преимущественно стрептомицина сульфат, который в этом отношении стоит на втором месте после препаратов пенициллина. Могут наблюдаться эозинофилия и другие аллергические явления. Аллергия к аминогликозидам нередко имеет перекрестный характер.