Сравнительная эффективность ингибиторов протонной помпы у детей

Е.А. Корниенко, О.Г. Клочко

Санкт-Петербургская Государственная педиатрическая медицинская академия

Гиперсекреция соляной кислоты париетальными клетками желудка является ведущим патогенетическим механизмом в развитии многих заболеваний органов пищеварения: язвенной болезни (ЯБ), хронического гастродуоденита (ХГД), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), панкреатитов. Поэтому подавление желудочной секреции является основой терапии этих заболеваний.

В эволюции развития антисекреторной терапии, прошедшей этапы широкого применения холинолитиков и блокаторов Н2 -рецепторов гистамина, ингибиторы протонной помпы (ИПП) достигли самого мощного действия, подавляющего секрецию. Фармакологический механизм препаратов этой группы обусловлен их селективным антагонизмом к Н*/К*-АТФазе париетальных клеток желудка, которая вступает в необратимую связь с активным метаболитом ИПП - сульфенамидом. Благодаря высокой эффективности и безопасности этих препаратов, им отдается предпочтение при лечении всех кислотозависимых заболеваний. Опыт применения ИПП насчитывает уже более 20 лет, первым препаратом этой группы был омепразол, синтезированный в 1979 г. позднее появились пантопразол, лансопразол, рабепразол. Эти препараты представляют собой смесь R- и S-изомеров, в 2000 г. синтезирован и первый S-изомер - эзомепразол.

В педиатрической практике наиболее изучен омепразол. Исследования, проведенные у детей в возрасте от 3 мес до 18 лет, показали, что фармакокинетика омепразола у детей, как при оральном, так и при внутривенном введении, не отличается от таковой у взрослых [1-4]. Оптимальной дозой омепразола у детей, способной поддерживать рН выше 4 на протяжении 90% времени суток при пероральном назначении, является доза 1 мг/кг/сут [5-7]. Наблюдение за детьми, получавшими омепразол по поводу ГЭРБ на протяжении 7 лет, не выявило никаких побочных реакций, лишь незначительную гиперплазию G-клеток желудка с умеренной гипергастринемией [8]. Уровень гастрина в крови повышался обычно через несколько недель лечения, а гиперплазия G-клеток появлялась лишь через несколько лет [8]. Поэтому короткие курсы омепразола с полным основанием можно считать безопасными для детей любого возраста.

Поскольку фармакокинетика всех ИПП, представляющих собой смесь R- и S-изомеров (омепразола, лансопразола, пантопразола и рабепразола) сходна, рекомендации к применению их у детей могут быть распространены на всю эту группу препаратов [3]. Вышесказанное не может быть в полной мере отнесено к новому S-изомеру эзомепразолу (нексиуму), поскольку его фармакокинетика отличается от всей предшествующей группы ИПП и препарат разрешен к применению у детей с 12 лет. ИПП быстро разрушаются в кислой среде желудка, поэтому их необходимо принимать в кислотоустойчивой капсуле. Отсутствие форм с меньшей дозировкой у большинства ИПП приводит к определенным к возрастным ограничениям, что не позволяет назначать их детям с массой менее 20 кг. Только два препарата - омепразол (лосек-МАПС) и рабепразол (париет) имеют, наряду со стандартной расфасовкой в 20 мг, также расфасовку в 10 мг, которая может быть использована по достижении ребенком массы 10 кг.

Несмотря на широкое использование ИПП на практике, сравнительного исследования их эффективности у детей не проводилось.

Целью данной работы была сравнительная оценка клинической эффективности ИПП у детей при кислотозависимых заболеваниях.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 40 детей и подростков в возрасте от 12 до 17 лет с хронической гастродуоденальной патологией: у 18 из них эндоскопически диагностирована язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК), у 22 - хронический гастродуоденит. 16 больных на фоне гастродуоденальных заболеваний имели эндоскопические признаки поверхностного эзофагита, что послужило основанием для постановки сопутствующего диагноза ГЭРБ. У всех детей гистологически и с помощью быстрого уреазного теста установлено наличие инфекции Helicobacter pylori (HP), что определило показание к проведению эрадикационной терапии. Все пациенты получали одну и ту же схему эрадикационной терапии: ИПП + амоксициллин + кларитромицин, ИПП назначали в дозе 20 мг/сут при массе до 40 кг, 40 мг/сут (20 мг 2 раза в день) при массе более 40 кг, амоксициллин в дозе 50 мг/кг (максимально 1000 мг 2 раза в день), кларитромицин - 15 мг/кг (максимально 500 мг 2 раза в день), курс лечения составил 7 дней. Различия состояли лишь в выборе ИПП: 11 детей получали лосек (1-я группа), 11 - париет (2-я группа), 9 - нексиум (3-я группа), 9 - препараты-генерики омепразола (4-я группа).

Группы были рандомизированы по возрасту, полу и характеру патологии.

Оценку эффективности терапии проводили путем динамического наблюдения с ежедневной регистрацией субъективных и объективных клинических симптомов с помощью специально разработанного протокола. Степень выраженности субъективных признаков оценивали по визуально-аналоговой шкале по 4-балльной системе:

  • 0 - нет признака, симптома;
  • 1 - слабо выраженный признак, симптом;
  • 2 - умеренно выраженный;
  • 3 - значительно выраженный.

Общую эффективность лечения оценивали по следующим критериям:

  • а) значительное улучшение - при исчезновении признака;
  • б) улучшение - при уменьшении на 2 и более баллов;
  • в) без динамики - при отсутствии снижения в баллах;
  • г) ухудшение - при увеличении на 2 и более балла.

Известно, что максимального ингибирующего эффекта большинство ИПП достигают через 48-72 ч, поэтому оценку антисекреторной активности препаратов у большинства (п=36) пациентов проводили на 3-й сутки терапии на основании результатов суточного мониторинга внутрижелудочной рН с помощью прибора «Гастроскан-24». У 4 пациентов (2, получали лосек и 2 - париет), рН-мониторинг проведен в 1-е сутки лечения для оценки скорости антисекреторного действия препаратов.

Результаты исследования и их обсуждение

Перед началом лечения все пациенты предъявляли жалобы на боли в животе, преимущественно натощак, у 13 (32,5%) детей отмечались также тошнота, отрыжка воздухом, у 11 (27,5%) - изжога. Суммарный индекс жалоб до лечения составил в первой группе 28 баллов, во второй - 32 балла, в третьей - 30 баллов, в четвертой - 26 баллов, различия недостоверны (р>0,1). На фоне проведения эрадикационной терапии боли купированы в 1-й и 2-й группах в среднем на 2-й день, во 2-й и 3-й группах - на 3-й день лечения, жалобы на боли в животе сохранялись лишь у 1 (9%) ребенка 4-й группы. В то же время, на фоне приема антибиотиков тошнота отмечалась у 2 (18,2%) детей 1-й группы, 1 (9%) - 2-й группы, 3 (30%) - 3-й группы и 2 (22,2%) - 4-й группы. Изжога прошла к 3 дню приема препаратов у всех пациентов, находившихся под наблюдением. Индекс жалоб к концу курса лечения в 1-й группе составил 2 балла (-26), во 2-й - 3 (-29) балла, в 3-й - 4 (-26) баллов, в 4-й - 6 (-20) баллов, достоверных различий между показателями сравниваемых групп не получено (р>0,05) <рис. 1).

Рис. 1. Динамика клинических данных по индексу после лечения ИПП

В 1-й и 2-й группах результат был оценен как значительное улучшение у всех 100% детей, в 3-й группе значительное улучшение достигнуто у 8 (88,8%), улучшение - у 1 (11,2%) пациентов. В 4-й группе значительное улучшение наблюдалось у 7 (78%), улучшение - у 2 (22%) детей. Отсутствие динамики не зарегистрировано ни у одного больного. Таким образом, лечение ИПН было эффективным во всех рассматриваемых группах больных, различия были недостоверны, при этом наилучшие результаты - значительное улучшение у всех больных - достигнуты при использовании оригинального препарата омепразола лосека и париета (рабепразола).

Суточный мониторинг рН, проведенный на 3-й сутки приема препаратов, показал, что среднесуточная рН в группе детей, получавших лосек, составила 5,1, париет - 4,6, нексиум - 3,6, генерики омепразола - 4,0, различия между показателями средней рН в 1-2 и 3-4 группах достоверны (р<0,05), между показателями 1 и 2, а также 3 и 4 групп недостоверны (р>0,05) (рис. 2).

Рис. 2. Среднесуточная рН на 3-и сутки приема ИПП

При анализе значений рН у каждого пациента в отдельности оказалось, что на фоне лечения лосеком и нексиумом отмечался большой диапазон индивидуальных значений рН: примерно у половины детей рН достигала высоких значений (5,5-7,0), у другой половины - не превышала 3,0, что нельзя считать удовлетворительным. При лечении генериками омепразола средние рН не имели столь широкого разброса и компактно группировались в зоне более низких цифр, большей частью - около 4 и ниже. В отличие от 1-й, 3-й и 4-й групп, у детей, получавших париет, практически не наблюдалось низких средних значений, при небольшом диапазоне индивидуальных отклонений, они локализовались в зоне рН выше 4 (от 4 до 7,5).

Еще более важным показателем, чем среднесуточная рН, является процент времени с рН > 4, который также оказался наилучшим у париета (80%), был несколько ниже у лосека (72%) и недостаточным у нексиума (45%) и генериков омепразола (50%), различия между показателями 1-2-й и 3-4-й групп достоверны (р<0,05) (рис. 3).

Рис. 3. Процент времени с рН выше 4 на 3-й день приема ИПП

Следовательно, среди ИПП париет обладал наиболее стабильным и длительным антисекреторным эффектом.

Индекс Де Меестера, как суммарный показатель кислотного воздействия на пищевод, в 1-й группе составил 2,4 ед, во 2-й - 4,6 ед, в 3-й - 19,2 ед, в 4-й - 68,4 ед. различия достоверны между показателями 1-2-й и 3-4-й групп (р<0,01) и недостоверны между показателями 1-й и 2-й групп (р>0,05).

Скорость наступления ингибирующего воздействия на желудочную секрецию мы сравнивали в первый день после первого приема лосека и париета у 4 детей. У детей, получавших париет, среднесуточная рН составила 4,3, время с рН выше 4т67%.

Аналогичные показатели у больных после приема лосека составили 3,5 и 49% соответственно, что указывает на более быстрый антисекреторный ответ при лечении париетом.

В педиатрической практике с некоторой осторожностью принимают новые, сильнодействующие группы препаратов, к которым относятся и ИПП, и несмотря на то, что в мире накоплен достаточно большой опыт их применения у детей, в России имеются лишь единичные работы по оценке их эффективности. Из всех ИПП в детской практике наиболее изучен омепразол, который в многочисленных мультицентровых исследованиях [1-8] доказал свою эффективность и безопасность. Полученные в нашей работе данные о быстрой положительной динамике клинических симптомов и полном исчезновении каких-либо жалоб практически у всех пациентов свидетельствуют о высокой клинической эффективности ИПП у детей. Мы не наблюдали никаких побочных реакций при приеме ИПП, что свидетельствует о хорошей их переносимости. Несколько более высокий процент тошноты при назначении нексиума в сочетании с антибиотиками (30%), возможно, обусловлен конкурентными отношениями эзомепразола и кларитромицина за пути метаболизма, поскольку особенностью выведения эзомепразола в отличие от других ИПП является преимущественный путь метаболизма через CYP3A4 путем сульфатирования и, хотя свойственный другим препаратам механизм гидроксилирования CYPpC19 также возможен, в целом выведение препарата происходит более медленными темпами. С одной стороны, это может обеспечивать более мощный и длительный антисекреторный эффект, с другой - усиливать побочные действия препаратов, которые метаболизируются тем же способом. Полученные нами данные суточного мониторинга внутрижелудочной рН на 3-й сутки приема нексиума не подтвердили его реального превосходства над группой S-R-изомеров, напротив, средние значения суточной рН (3,6) и время с рН выше 4 (45%) оказались достоверно ниже, чем в других сравниваемых группах, что позволяет сделать вывод об отсутствии реальных преимуществ S-изомеров у детей.

Интерес представляют неоднородные результаты рН-метрии у детей при использовании как R-, так и S-изомеров омепразола (лосека и нексиума). Широкий диапазон индивидуальных значений среднесуточной рН при приеме этих препаратов как бы разделяет пациентов на две подгруппы - одну, в которой препараты высоко эффективны (среднесуточная рН 5,5-6,5) и другую, где они мало эффективны (рН 1,0-3,2). По нашему мнению, эти различия могут быть также объяснены особенностями метаболизма и скоростью выведения препаратов, поскольку быстрый метаболизм в печени свойственен гомозиготам с высокой активностью изофер-мента CYPpC19 [9]. Возможно, в детском возрасте, когда ферментные системы печени высокоактивны, скорость метаболизма особенно высока, что определяет скорость выведения омепразола. Подобных разбросов индивидуальных значений среднесуточной рН не наблюдали у детей, получавших париет. Действительно, все средние результаты внутрижелудочной рН лежали в диапазоне от 4 до 7, а время с рН выше 4 было максимальным и составило 80%. С нашей точки зрения, это можно объяснить тем, что рабепразол, в отличие от других ИПП, метаболизируется неферментным путем и выводится преимущественно через почки в виде тиоэфира, в связи с этим его эффективность практически не зависит от генетически обусловленной активности изоферментов цитохрома Р450 и поэтому более стабильна.

Рис. 4. Индивидуальные значения среднесуточной рН на 3-й сутки приема ИПП

Такой путь метаболизма более безопасен в отношении возможных побочных реакций при сочетании рабепразола с другими препаратами, конкурентно метаболизирующимися системой цитохрома Р450. Как показали данные рН-мониторинга в первые сутки приема препарата, париет быстрее, чем омепразол, достигает значимого антисекреторного действия [10], поэтому уже в первые сутки средняя рН превышает 4,0 (против 3,5 у лосека), а время с рН выше 4 составляет в среднем 67% (против 49% у лосека). Скорость наступления антисекреторного эффекта обусловлена значениями рН, при которых препарат трансформируется в активный метаболит и связывается с протонными помпами. 50% инактивация рабепразола происходит при более высоких значениях рН (4,9), чем препаратов омепразоловой группы (омепразола и эзомепразола) (4,0), что увеличивает диапазон действия рабепразола (париета) - как скорость антисекреторного эффекта, так и его продолжительность. Более высокая результативность рабепразола может быть также обусловлена тем, что препарат ковалентно связывается с остатками цистеина в 4 позициях цепи субъединицы протонной помпы, в то время, как омепразол - только в 2. Высокая скорость активации и прочность связывания рабепразола обеспечивает его наиболее мощный антисекреторный эффект, быстродействие и безопасность по сравнению с другими ИПП.

Выводы

Проведенный нами анализ сравнительной эффективности антисекреторных препаратов у детей позволяет сделать следующие выводы:

  1. ИПП эффективно устраняют симптомы кислотозависимых заболеваний у детей.
  2. ИПП обычно не вызывают клинически значимых побочных реакций у детей
  3. Среди ИПП париет (рабепразол) обладает наибольшей скоростью, стабильностью и безопасностью антисекреторного действия.
  4. S-форма ИПП (эзомепразол) не имеет реального преимущества перед R-формой. ©

Литература

  1. DeGiacomo, Fiocca R. Villani L. et al. Omeprazole treatment of severe peptic disease associated with antral G cell hyperfunction and hyperpepcinogenemia 1 in an infant // J. Pediatr. 1990. Vol. 117. P. 989-993.
  2. Frits Nelis G. Westerveld B.D. Tratment of resistant reflux oesophagitis in children with omeprazole // Eur. J. Gastroent. Hepatol. 1990. Vol. 2. P. 215-217.
  3. Andersson Т. Hassall E, Lundborg P. et al. Pharmacokinetics of orally administered omeprazole in children //Am. J. Gastroent. 2000. Vol. 95. P. 3101-3106.
  4. Jacqz-Aigrain £. Bellaiche M. Faure C. et al. Pharmacpkinetics of intravenous omeprazole in children //Eur. J. Clin. Pharmac. 1994. Vol. 47. P. 181-185.
  5. Faure C, Michaud L. Khan Stghaghi E. et al. Intravenous omeprazole in children: pharmacokinetics and effect of 24-hour intragastric pH //J. Pediatr. Gasroenterol. Nutr. 2001. Vol. 33 (2). P. 144-148.
  6. Kato S. Shibuyu H. Hayashi Y. et al. Effectiveness and pharmacokinetics of omeprasole in children // J. Pediatr. Gastroent. Nutr. 1996. Vol. 128. P. 415-421.
  7. Gunasekaran T.S. Hassal E. Efficacy and safety of omeprazole for severe gastroesophageal reflux in children // J. Pediatr. Gastroent. Nutr. 1993. Vol. 123. P. 148-154.
  8. Pashankar D.S. Israel DM. Jevon G.P. et al. Effect of long-term omeprazole treatment on antral G and D cells in children // J. Pediatr. Gastroent. Nutr. 2001. Vol. 33 (5). P. 537-542.
  9. Лопина О.Д. Механизм действия ингибиторов протонного насоса // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2002. Т. 2. Р. 38-44.
  10. Тютюнов Н.Н. Рабепразол (париет) и эзомепразол (нексиум): сравнительная оценка клинической эффективности // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2002. Т. 2. Р. 45-50.