Авторы: Власов Павел Николаевич. Дрожжина Г.Р.. Наумова Г.И.

Резюме

Обсуждаются принципы комплексного механизма действия новых противоэпилептических препаратов (ПЭП). Рассматриваются различные аспекты доклинических и клинических исследований, фармакокинетики новых ПЭП второго поколения и их применение при моно- и комбинированной терапии у детей и взрослых. Кратко суммируются фармакологические и клинические характеристики габапентина (ГБП), ламотриджина (ЛТД), леветирацетама (ЛТЦ), окскарбазепина (ОКС), прегабалина (ПГБ), тиагабина (ТГБ), топирамата (ТПМ) и зонисамида (ЗНС). Приводятся данные о механизмах действия, фармакокинетике, лекарственных взаимодействиях, показаниях к применению, дозировках и побочных эффектах. Данные об эффективности и переносимости ПЭП получены в контролируемых исследованиях. По сравнению с препаратами 1-го поколения (фенобарбитал (ФБ), примидон (ПМД), фенитоин (ФТ), карбамазепин (КБЗ) и вальпроевая кислота (ВК)), у большинства препаратов 2-го поколения снижена способность к лекарственным взаимодействиям и развитию побочных эффектов, связанных со стимуляцией или торможением активности ферментов печени. Новые ПЭП расширяют арсенал средств лечения и способствуют оптимизации индивидуальной терапии эпилепсии.

Сокращения:

АГКК – активируемый гиперполяризацией катионный канал ; AMПК – α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовая кислота ; Асп – аспартат ; SV2A – белок синаптических везикул 2А ; БНТ – быстрый натриевый ток ; ВГБ – вигабатрин ; ВК – вальпроевая кислота ; ГАМК – g-аминомасляная кислота ; ГБП – габапентин ; Гли – глицин ; Глу – глутамат ; ГТКП – генерализованые тонико-клонические припадки ; ДМКК – метил-6,7-диметокси-4-этил-β-карболин-3-карбоксилат ; ЗНС – зонисамид. КБЗ – карбамазепин ; КЛБ – клобазам ; Кн – каинат ; ЛТЦ – леветирацетам ; ЛТД – ламотриджин ; МАО-В – моноаминоксидаза В ; МГД – моногидроксидериват ; НДК – N-дезметил-клобазам ; НМДА – N-метил- D-аспартат ; ОКС – окскарбазепин ; ПГБ – прегабалин ; ПЗКК – потенциал-зависимый кальциевый канал ; ПЗНК – потенциал-зависимый натриевый канал ; ПМД – примидон ; ПЭП – противоэпилептический препарат ; СГА – сукцинат-гемиальдегид ; СНТ – стабильный натриевый ток ; ТГБ – тиагабин ; ТПМ – топирамат ; ФБ – фенобарибитал ; ФТ – фенитоин .

В настоящее время все противоэпилептические препараты (ПЭП) подразделяются на «старые», «новые»=препараты второй генерации и ПЭП в стадии разработки. Последним была посвящена ежегодная регулярная конференция, которая проходила с 15 по 19 июня 2008 г. в Испании (г.Ситжес) «IX Эйлатская конференции по новым ПЭП». На конференции активно обсуждались: Бриварацетам, Карисбамат, ЦСЦ700-800, 2-деокси-глюкоза, Эсликарбазепина ацетат (БИА 2-093), Ганаксолон, Гиперзин, Лакосамид, Накс 5055, Пропилизопропил ацетамид, Ретигабин, Т2000, Тонаберсат, Валроцемид, JZP-4 и YKP 3089 [3]. Экспериментальный и клинический материал по ПЭП в стадии разработки продолжает накапливаться. Данные по некоторым из них приведены в табл. 2. Так называемые «старые» ПЭП изучены достаточно хорошо, а в отношении ПЭП второй генерации сведения обновляются практически еженедельно, расширяются и уточняются показания к их использованию. В настоящем обзоре будут проанализированы последние данные по препаратам второй генерации, полученные главным образом в контролируемых исследованиях. Частично информация представлена в более ранних публикациях [1, 2].

Противоэпилептические препараты действуют на разные молекулярные мишени, селективно изменяя возбудимость нейронов таким образом, что нейрональная активность, связанная с припадками, блокируется без нарушения нормальной активности, необходимой для передачи сигналов между нейронами. Постоянное перемещение ионов вызывает разность потенциалов на мембране, что, в свою очередь, формирует синаптические потенциалы и потенциалы действия. Мембранные потенциалы зависят от соотношения активности анионных и катионных каналов мембран, каждый из которых открывается в определенное время. Эти каналы могут быть высокоселективны для определенных ионов. На скорость функционирования (открытия и закрытия) каналов влияет связывание лигандов (нейротрансмиттеров) и изменение напряжения на мембране (Biton et al. 1999 ). Входящий и выходящий ток ионов зависит от проницаемости мембраны для тех или иных ионов и от активности соответствующих ионных каналов. Активность натриевых и кальциевых каналов опосредует возбуждение нейронов, а активность калиевых и хлорных каналов – наоборот, торможение. Неспецифические катионные каналы, в частности, активируемый гиперполяризацией катионный канал (АГКК), снижает чувствительность нейронов к возбуждающим стимулам (Poolos et al. 2002 ). В синаптической передаче сигналов участвуют как возбуждающие, так и тормозные нейромедиаторы. Основные тормозным нейромедиатором является g-аминомасляная кислота (ГАМК), а возбуждающим – глутамат (Глу).

Препараты, обладающие противоэпилептическим действием, действуют на одну или несколько молекул-мишеней в мозге (табл. 1) (Rutecki, 1995 ). К ним относятся не только ионные каналы или нейромедиаторы, но и ферменты, метаболизирующие нейромедиаторы. Противоэпилептическая активность достигается путем изменения активности нейронов и нарушения синхронизации нейрональных цепей. Можно выделить несколько основных механизмов действия этих препаратов:

  1. модуляция потенциал-зависимых ионных каналов;
  2. усиление тормозной синаптической передачи;
  3. торможение активирующей синаптической передачи (Rogawski, 2002 ).

Потенциал-зависимые ионные каналы являются молекулярными мишенями для целого ряда химически различных ПЭП. К ним относятся натриевые, кальциевые и калиевые каналы. ПЭП угнетают или усиливают ток ионов через канал, но точный механизм, по которому это препятствует развитию судорог, известен не для всех препаратов (Ragstale & Acoli, 1998 ). Активность натриевых каналов мозга регулируется фенитоином (ФТ), ламотриджином (ЛТД), карбамазепином (КБЗ), окскарбазепином (ОКС) и, в некоторой степени, зонисамидом (ЗНС) в основном или частично за счет блокады высокочастотной спайковой активности.

Таблица 1. Основные мишени ПЭП

  • Потенциал-зависимые ионные каналы (натриевые, кальциевые, калиевые)
  • Неспецифичные катионные каналы, регулирующие свойства самих мембран
  • Лиганд-активируемые ионные каналы (в основном рецепторы ГАМК и Глу)
  • Переносчики нейромедиаторов
  • Нейромедиаторы (в основном ГАМК и Глу), их рецепторы и ферменты метаболизма

Скорость и степень блокады натриевых каналов ПЭП различается. Эксперименты на животных позволяют предположить, что нарушение функции кальциевых каналов вносит вклад в аномальную возбудимость пирамидных нейронов зоны СА3 гиппокампа и, как следствие, в развитие эпилепсии (Kiura et al. 2003 ). Кальциевые каналы делятся на активируемые высоким и низким напряжением; первый тип делится на подтипы L, N, P, Q и R. Они регулируют вход кальция в клетки, который вызывает выброс нейромедиаторов из пресинаптических терминалей и специфичную экспрессию генов постсинаптических нейронов, а также активацию кальций-зависимых ионных каналов с последующим изменением возбудимости клеток. Противоэпилептическое действие может быть обусловлено блокадой этих каналов и угнетением выброса возбуждающего нейромедиатора Глу (Turner, 1998 ). Стенки и датчик напряжения кальциевого канала, активируемого высоким напряжением, образуются α1-белком (Hofmann et al. 1999 ). С ним связаны β, α2δ и γ – субъединицы рецептора. Кальциевые каналы, активируемые низким напряжением (Т-тип), отвечают за регуляцию импульсации нейронов. В нейронах таламуса кальциевый ток через Т-каналы взаимодействует с быстрым натриевым током, в результате чего усиливается эффективность спайковой импульсации и сокращается время деполяризации и формирования спайка (Parri & Crunelli, 1998 ). Активность потенциал-зависимых натриевых, кальциевых и неспецифичных катионных каналов может угнетаться при активации рецепторов Глу, которые, в свою очередь, могут оказывать как про-, так и противоэпилептическое действие.

Синаптическая активность :

а) Действие ПЭП, например, бензодиазепинов и барбитуратов, может опосредоваться через изменение секреции или связывания с рецептором основного тормозного нейромедиатора ГАМК. Через ГАМКА-рецепторы частично действуют также фелбамат и топирамат (ТПМ) (White et al. 2000 ). Возможными мишенями ПЭП, действующих по этому механизму, являются расположенные на ГАМК-ергических нейронах ионотропные рецепторы Глу, N-метил-D-аспартата (НМДА), α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты (АМПК) и каината (Кн). В некоторых типах синапсов эти рецепторы тоже опосредуют вызываемое Глу возбуждение нейронов. Выделяемый в синаптическую щель Глу также может активировать рецепторы Глу, связанные с G-белком, которые, в зависимости от их подтипа, могут активировать или тормозить активность нейронов.

б) Переносчики ГАМК, расположенные на пресинаптических нервных окончаниях и на глиальных клетках, (Masson et al. 1999 ), реализуют синаптическое действие ГАМК. Известны 4 таких транспортных протеина: GAT-1, GAT-2, GAT-3 и BGT-1. Для проявления их активности необходим трансмембранный градиент ионов Na+ и Cl−.

в) Глутамат: натрий-зависимые потенциалы действия вызывают деполяризацию окончаний нейронов с последующей активацией кальциевых каналов, активируемых высоким напряжением (N-, P/Q-типа). Это приводит к экзоцитозу синаптических везикул, содержащих Глу и другие нейромедиаторы. На срезах синаптосом мозга показано, что секреция Глу может подавляться путем блокады натриевых каналов (Lingamaneni & Hemmings, 1999 ).

Методы изучения механизмов действия

Для изучения механизмов действия ПЭП используют разные методы, в том числе метод фиксации фармакологически изолированного тока (через естественные или искусственно созданные в клетках каналы) и методы внутриклеточной и внеклеточной регистрации импульсной активности. Кроме того, механизмы действия некоторых препаратов изучались генетическими методами и путем сочетанного анализа экспрессии и мутации генов. Влияние ПЭП на ионную проводимость изучается в суспензионных культурах нейронов, а на свойства одиночных ионных каналов – методом фиксации тока. Препараты, действующие на ионные каналы преимущественно меняют возбудимость дендритов, а не тел нейронов. Регистрация импульсной активности дендритов и тел нейронов на срезах гиппокампа крыс показала, что ЛТД селективно подавляет формирование потенциалов действия, вызванное деполяризацией дендритов. Этот пространственно-специфичный и стимул-зависимый эффект обусловлен усилением активируемого гиперполяризацией катионного тока – потенциал-зависимого тока, характерного для дендритов. Соответственно возбудимость нейронов может изменяться под влиянием препаратов, селективно действующих на дендриты, и позволяет предположить важную роль АГКК в контроле возбудимости дендритов и развитии эпилепсии (Poolos et al. 2002 ). Интересно, что габапентин (ГБП) тоже усиливает активируемый гиперполяризацией катионный ток в пирамидных нейронах крысы (Surges et al. 2003 ).

Механизмы синаптической передачи можно изучать на срезах тканей или органов с сохраненными межклеточными связями. На таких препаратах можно различить пре- и постсинаптические эффекты и проанализировать взаимодействие возбуждающих и тормозных механизмов. На срезах гиппокампа и неокортекса изучаются механизмы аномальной пароксизмальной активности, в том числе клеточные механизмы спайковой активности. Появление синхронизированной спайковой активности при спонтанном всплеске активности между эпилептическими припадками (интериктально) определяется как пароксизмальный сдвиг деполяризации (Matsumoto & Marsan, 1964 ). Последний является внутриклеточным коррелятом спонтанной межприступной спайковой активности, в которую вносят вклад несколько факторов:

1) собственные механизмы спайковой активности нейрона (Schwartzkroin & Prince, 1978 ):

Начальная серия натрий-зависимых потенциалов действия формируется на фоне кальций-зависимой деполяризации (Wong & Prince, 1979 ). Впоследствии, активация высокопороговых потенциал-зависимых кальциевых каналов приводит к формированию одного или нескольких кальций-зависимых потенциалов действия. Всплеск потенциалов действия сопровождается калий-зависимой реполяризацией (Schwartzkroin & Stafstrom, 1 980).

2) Ослабление ГАМК-ергического торможения (Wong & Prince, 1979 ) и возбуждения нейронной сети (Miles & Wong, 1998 ): для модуляции этих типов возбуждения под влиянием ПЭП большое значение имеют несколько факторов (MacDonald & Meldrum, 1995; Rogawski, 2002 ).

Наличие множества указанных выше механизмов часто не позволяют предсказать клинический эффект того или иного препарата при разных типах приступов.

В настоящее время ведется активная работа над классификацией ПЭП на основании механизмов их действия, а для рационального индивидуального подбора моно- или комбинированной терапии полезно знание фундаментальных различий между препаратами.

Молекулярно-генетические исследования показали, что мутации генов могут сопровождаться изменением функций ионных каналов, участвующих в развитии эпилепсии. Для поиска новых ПЭП необходимо провести дополнительные исследования в этом направлении, так как существующие препараты могут рассматриваться только как определенный этап на пути эффективной терапии эпилепсии (Loscher & Schmidt, 2004 ).

Некоторые ПЭП подавляют высокочастотные потенциалы действия, например, путем блокады потенциал-зависимых натриевых каналов (ПЗНК). Другие могут также специфично воздействовать на отдельные структуры каналов, например, ГБП и ПГБ связываются с α2δ-субъединицей потенциал-зависимых кальциевых каналов (ПЗКК).

Противоэпилептические препараты 1 и 2-го поколения

Первые ПЭП были обнаружены случайно. К ним относятся фенобарбитал (ФБ), фенитоин (ФТ), примидон (ПМД), бензодиазепины, этосуксимид, сультиам и вальпроат; позже их назвали ПЭП 1-го поколения. С 1990 г. в клинику стали внедряться ПЭП 2-го поколения: фелбамат, вигабатрин (ВГБ), ЛТД, ГБП, ТПМ, тиагабин (ТГБ), ОКС, леветирацетам (ЛТЦ), ПГБ и ЗНС. В данном обзоре описываются наиболее важные ПЭП 2-го поколения.

Препараты ПЭП 2-го поколения улучшили лечение больных парциальной и генерализованной эпилепсией, однако они не обеспечивают полного контроля над припадками у значительного количества больных. Считается, что эти препараты более безопасны и лучше переносятся, большинство из них, тем не менее, вызывают неблагоприятные побочные эффекты и имеют ограниченный спектр активности в отношении разных типов припадков. Обширные сведения по фармакокинетике и применении новых ПЭП для моно- и комбинированной терапии эпилепсии у детей, взрослых и пожилых больных, а также фармакоэкономические показатели обсуждаются в работе Stefan, 1998. а возможность их использования для оптимизации индивидуальной терапии – в работе Steinhoff et al. 2003. Дальнейшие разработки ПЭП основываются на результатах фундаментальных исследований. Некоторые свойства новых препаратов, проходящих в настоящее время II фазу клинических испытаний, суммированы в табл. 2. Приведены наиболее перспективные ПЭП.

Таблица 2. Некоторые новые ПЭП, проходящие II фазу клинических испытаний