Принципы дозирования лекарственных средств

Принципы дозирования лекарственных средств

Доза (от греч. dosis — порция, доза) — количество биологически активного вещества, введенного каким-либо образом в организм, выраженное в единицах массы, объема или условных (биологических) единицах. Доза таблетированных, капсулированных, порошкообразных ЛС, как правило, выражается в единицах массы — граммах, миллиграммах, микрограммах. В единицах массы дозируют и большинство растворимых ЛС. Для того, чтобы определить количество единиц массы в 1 мл раствора, следует провести простейший математический расчет. Например, негликозидный кардиотоник допамин выпускается в виде 4 % раствора. Это значит, что в 100 мл раствора содержится 4 г сухой субстанции допамина. Составим пропорцию:

100 мл раствора — 4 г препарата 1 мл раствора — х г препарата, тогда х = 4 г • 1 мл/100 мл = 4 000 мг • 1 мл/100 мл = 40 мг, т. е. в 1 мл 4 % раствора содержится 40 мг допамина.

Допамин выпускается в ампулах по 5 мл, т. е. в ампуле содержится: 40 мг • 5 мл = 200 мг препарата.

Аналогичным образом, зная процентное содержание препарата, можно легко рассчитать его содержание в единицах массы в любом объеме раствора.

Однако некоторые растворы, настойки, жидкие экстракты, отвары, новогаленовые препараты для приема per os дозируются каплями, чайными, десертными, столовыми ложками, т.е. в объемных единицах. Следует запомнить, что 1 капля водного раствора равна 0,05 мл, чайная ложка вмещает 5 мл, десертная — 7, а столовая — 15 мл раствора.

Незначительное число ЛС дозируют в условных единицах, как правило единицах действия (ЕД) или международных единицах (ME). Например, раствор антикоагулянта прямого действия — гепарина — содержит в 1 мл 5 000 ЕД, а раствор противовирусного препарата a-интерферона содержит в 1 мл 10 000 ME.

В медицинской практике выделяют пороговые, терапевтические, токсические, смертельные дозы.

Терапевтическая доза (от лат. therapeutica — лечебная) — доза ЛС, вызывающая определенный терапевтический эффект. Терапевтическую дозу в свою очередь подразделяют на пороговую, среднюю и максимальную дозы.

Пороговая терапевтическая доза (доза минимально действующая, ЕД5 ) — наименьшая доза, вызывающая определенный терапевтический эффект.

Средняя терапевтическая доза (ЕД50 ) — доза ЛС, оказывающая желательный (оптимальный) терапевтический эффект у большинства больных.

Максимальная терапевтическая доза (ЕД90 ) — доза ЛС, не достигающая минимальной токсической дозы, и условно принимается за наибольшую допустимую дозу, разрешенную к применению в медицинской практике.

Высшие терапевтические дозы (разовая и суточная) для ядовитых и сильнодействующих ЛС, т.е. для препаратов, относящихся к списку А и Б, регламентированы уполномоченными на то государственными органами и приведены в Государственной фармакопее. Для некоторых ЛС списка А и Б в Государственной фармакопее приведены высшие терапевтические дозы как для энтерального (через ЖКТ), так и парентерального (минуя ЖКТ) способов введения.

В тех случаях, когда медицинский работник назначает ЛС больному в дозе, превышающей максимальную терапевтическую, например, пациентам с пониженной чувствительностью к ЛС, он обязан в рецепте после дозы поставить восклицательный знак, а дозу указать прописью.

Для регламентации дозировки ЛС в клинической практике терапевтические дозы подразделяют на разовые, высшие разовые, суточные, высшие суточные, курсовые, высшие курсовые, поддерживающие и профилактические.

Разовая доза (греч. — d . pro dosi ) — количество ЛС, назначаемое на один прием.

Высшая разовая доза (греч. — d . pro dosi maxima ) — разовая доза ЛС, принятая за наибольшую допустимую.

Суточная доза (греч. — d . pro die ) — количество ЛС, назначаемое на прием в течение суток.

Высшая суточная доза (греч. — d . pro die maxima ) — суточная доза ЛС, принятая за наибольшую допустимую.

Курсовая доза (греч. — d . pro cursu ) — количество ЛС, назначаемое на весь курс лечения. Курсовая доза определяется не для всех лекарств. Наиболее часто их учитывают для противомикробных препаратов (антибиотиков, сульфаниламидов и т.д.), цитостатиков (лекарственные средства для лечения онкологических заболеваний).

Высшая курсовая доза (греч. — d . pro cursu maxima ) — курсовая доза ЛС, принятая за наибольшую допустимую.

Поддерживающая доза — количество ЛС, необходимое для поддержания какого-либо терапевтического эффекта. Поддерживающую дозу подбирают строго индивидуально в тех случаях, когда путем приема ЛС в средних и/или высших терапевтических дозах достигнут необходимый лечебный эффект, поддержание которого не требует применения препарата в ранее использовавшихся дозах.

Например, для лечения тяжелой формы бронхиальной астмы в стадии ее обострения принимают высокие дозы глюкокортикостероидов (в некоторых случаях — до 1000 — 3 000 мг/сут). По достижении терапевтического эффекта дозу постепенно понижают и переходят на длительный прием глюкокортикостероидов в поддерживающей дозе 5—15 мг/сут.

Профилактическая доза — количество ЛС, необходимое для профилактики какого-либо заболевания. Например, во время эпидемии гриппа с профилактической целью назначают a-интерферон в виде капель в нос в суточной дозе до 24 000 ME. Необходимо подчеркнуть, что профилактические дозы ЛС могут существенно отличаться от терапевтических: тот же a-интерферон для лечения гепатита С назначают в суточной дозе 6 000 000 ME и более.

Ударная доза (синонимы: болюс от англ. bolus — комок, шар) — как правило, высшая разовая или близкая к ней доза, которую назначают больному для того, чтобы создать максимальную концентрацию препарата в плазме крови в целях получения максимального действия. Терапию ударными дозами ЛС применяют достаточно часто, например, при лечении инфекционных заболеваний противомикробными ЛС. Болюсное введение ЛС также используют при проведении интенсивной (ургентной) терапии.

Так, например, для лечения желудочковой тахикардии у больных с острым инфарктом миокарда антиаритмик IB класса — лидокаин — сначала вводят внутривенно в ударной дозе 60—100 мг, а затем переходят на инфузию препарата в поддерживающей дозе 2 мг/мин.

Диапазон доз от пороговой до максимальной терапевтической называется широтой специфического терапевтического действия, или терапевтической широтой. Естественно, что чем больше терапевтическая широта ЛС, тем более безопасным является его клиническое применение и тем проще подбирать индивидуальную дозу для каждого конкретного больного.

Например, если терапевтическая широта препарата А высокая и колеблется в пределах 1 —50 мг, то пациенту можно назначать препарат в дозе 5, 15, 25, 30 и 40 мг, не опасаясь его передозировки, т.е. реализации не терапевтического, а токсического действия. Напротив, в тех случаях, когда терапевтическая широта препарата незначительна, например для препарата Б 1,0—1,5 мг, его дозы сложно варьировать, а риск его передозировки достаточно велик.

Отношение максимальной терапевтической дозы к пороговой называют индексом специфического терапевтического действия. Чем больше терапевтический индекс препарата, тем удобнее и безопаснее его клиническое применение.

В специальной медицинской литературе используется термин «терапевтический индекс». Его ввел в 1913 г. немецкий врач П.Эр-лих (P.Ehrlich). Терапевтический индекс определяется в экспериментальных исследованиях и представляет собой отношение среднелетальной (вызывающей гибель 50 % экспериментальных животных) дозы препарата к среднетерапевтической (дающей 50%-й терапевтический эффект в экспериментах на животных) —

LD50 /ED50. Терапевтический индекс определяет безопасность ЛС, и чем он выше, тем большую терапевтическую широту имеет препарат.

Например, терапевтический индекс для препарата из группы антибиотиков пенициллина — бензилпенициллина натриевой соли — близок к 100, а кардиотонического препарата дигитоксина — колеблется в пределах 1,5 — 2,0.

Токсическая доза (греч. — d . toxica ) — доза ЛС, вызывающая в организме патологические изменения, не приводящие к летальному исходу. Токсическая доза подразделяется на минимальную, среднюю и максимальную.

Смертельная доза (греч. — d . letalis — летальная доза) — доза ЛС, вызывающая смертельный исход.

Смертельная доза, так же как терапевтическая и токсическая, подразделяется на минимальную (LD5 — вызывающую гибель 5 % животных), среднюю (LD50 — вызывающую гибель 50% животных) и абсолютную (LD100 — вызывающую гибель 100 % животных).

Естественно, что интенсивность фармакологического эффекта ЛС зависит от его дозы. Для лекарств, реализующих свое действие путем взаимодействия со специфическими рецепторами, теоретически можно предположить, что чем с большим количеством рецепторов взаимодействует препарат, тем сильнее будет его фармакологический эффект. Максимальный терапевтический эффект ЛС реализуется в том случае, если оно вступает во взаимодействие со всеми доступными для него специфическими рецепторами. В этом случае дальнейшее увеличение дозы не приведет к усилению его фармакологического эффекта, а лишь будет способствовать проявлению токсического действия ЛС.

К сожалению, не существует единой зависимости между увеличением дозы ЛС и проявлением его специфической активности. Если попытаться графически выразить зависимость «доза — эффект», то она может носить форму S-образной кривой, гиперболы, иметь линейный или ступенеобразный характер.

В плановой практической медицине лечение больного, как правило, начинают с назначения ему ЛС в средней терапевтической дозе.

Следует понимать, что средняя терапевтическая доза ЛС — величина достаточно вариабельная и не является частным от деления величины максимальной дозы на пороговую терапевтическую. Как правило, она колеблется в пределах 1 /2 — 1 /3 величины максимальной терапевтической дозы и рассчитана на пациентов мужского пола в возрасте 19 — 60 лет массой тела 60 — 70 кг.

Как правило, именно разовая среднетерапевтическая доза ЛС содержится в его готовой лекарственной форме (ампулы, капсулы, таблетки и т.д.) и указана в аннотации, приложенной к препарату или в справочной литературе.

Вместе с тем следует учитывать тот факт, что средняя терапевтическая доза, как правило, является усредненной величиной. Это связано с тем, что на чувствительность пациентов к ЛС могут влиять такие факторы, как пол, возраст, масса тела, функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, печени, почек, что требует от медицинского работника дифференцированного подхода к выбору доз для каждого больного.

При дифференцированном подборе дозы препарата следует учитывать как минимум следующие моменты:

• при назначении ЛС женщинам требуется учитывать не только их массу тела, но и гормональный фон, который меняется как в зависимости от фазы менструального цикла, так и от возраста. Следует учитывать также и тот факт, что метаболизм ЛС в печени у женщин происходит медленнее, чем у мужчин. Помимо этого известно, что женщины сильнее реагируют на психотропные, гормональные и сердечно-сосудистые ЛС. Если существует такая возможность, прием ЛС в период менструации лучше отменить. Также при назначении ЛС женщинам следует учитывать возможность наличия беременности, в том числе и невыявленной;

• при назначении ЛС лицам пожилого и старческого возраста следует учитывать тот факт, что процессы всасывания, распределения, выведения их значительно замедлены, что обусловлено функциональными особенностями стареющего организма. Поэтому, как правило, фармакотерапию этой категории пациентов начинают с назначения ЛС в дозе 1 /3 — 1 /2 рекомендованной средне-терапевтической;

• особую сложность представляет подбор адекватной дозы ЛС для детей, особенно первых трех лет жизни. Этим вопросом занимается специальный раздел фармакологии — педиатрическая (от греч. paidion — ребенок и iatreia — лечение) фармакология. Говоря об общих принципах назначения ЛС детям следует отметить, что существуют специальные справочные таблицы, где указывается доза сильнодействующих ЛС в зависимости от возраста и массы тела ребёнка. Остальные ЛС, если в инструкции по их применению нет особых указаний, обычно назначают в дозе 1 /24 среднетерапевтической дозы для взрослого человека, умноженной на число лет жизни ребенка.

В последнее время в справочной литературе все чаще указывают дозу ЛС на 1 кг массы тела. Это позволяет практическому медицинскому работнику с большей степенью точности дозировать ЛС. В тех случаях, когда в аннотации к препарату указано лишь его содержание в лекарственной форме, достаточно легко пересчитать его дозу на 1 кг массы тела больного.

Например, в аннотации к препарату указано, что его разовая средне-терапевтическая доза равна 20 мг. Этот препарат необходимо назначить мужчине 36 лет массой тела 95 кг. Для расчета дозы делим 20 мг на 70 кг и тем самым определяем дозу препарата в расчете на 1 кг массы тела больного (20/70 = 0,28 мг/кг). Затем умножаем полученную величину на массу тела больного — 95 кг (0,28×95 = 27,14 мг). Из этого следует, что разовая средняя терапевтическая доза для данного больного составляет 27 мг.

От правильного подбора дозы препарата, безусловно, зависит качество лечения больного. Оценку эффективности фармакотерапии, т.е. правильности выбора доз, необходимо проводить, основываясь не только на динамике изменений симптомов заболевания и самочувствия больного, но и на объективных критериях, характеризующих функциональное состояние его организма.

Например, при проведении фармакотерапии гипертонической болезни следует не только измерять АД и следить за самочувствием больного, но и оценивать состояние глазного дна, величину сердечного выброса, толщину стенки миокарда левого желудочка и другие показатели, а при оценке эффективности антиаритмических ЛС следует основываться не только на восстановлении правильного сердечного ритма, но и постоянно следить за динамикой изменений интервалов PQ , QT , шириной комплекса QRS на ЭКГ, определять содержание электролитов в плазме крови и т.д. Только такой комплексный подход к оценке фармакологического эффекта ЛС позволяет объективно оценить правильность подбора дозы и избежать развития побочных эффектов, присущих тому или иному ЛС.