Эстрогены и прогестагены [ править ]

Эстрогены и прогестагены относятся к наиболее часто назначаемым препаратам. Здесь мы обсудим основные области применения этих средств (в виде монотерапии и в сочетании друг с другом): контрацепцию и заместительную гормональную терапию в постменопаузе. Речь пойдет и о более редких показаниях к эстрогенам — задержке роста и гипогонадизме (при этом их иногда назначают вместе с соматотропин и гонадотропными гормонами ). Кроме того, в главе описан блокатор прогестероновых рецепторов мифепристон. Наконец, мы остановимся на применении блокаторов эстрогеновых рецепторов, прогестагенов и ингибиторов ароматазы для антиэстрогенной терапии гормонально-зависимых опухолей. Другие методы гормональной терапии, основанные на подавлении секреции ЛГ и ФСГ аналогами гонадолиберина .

Эстрогены и прогестагены — гормоны с многообразными физиологическими эффектами. У женщин они регулируют развитие организма, овуляцию и циклическую подготовку половых органов к оплодотворению и имплантации эмбриона, а также углеводный, белковый, липидный и минеральный обмен. Особенности телосложения женщины во многом связаны с этими гормонами. В последние годы стало понятно, что эстрогены играют важную роль и у мужчин, участвуя в регуляции обмена в костной ткани. сперматогенеза и поведения.

Синтез и метаболизм эстрогенов и прогестагенов, а также их внутриклеточные рецепторы к настоящему времени хорошо изучены, что позволяет понять физиологию и фармакологию этих гормонов.

Эстрогены и прогестагены широко применяются в клинике. Лечебное действие этих препаратов во многом определяется их физиологической ролью. Чаще всего их используют для заместительной гормональной терапии в постменопаузе и для гормональной контрацепции, хотя применяемые препараты и дозы в обоих случаях существенно различаются. Пероральные контрацептивы применяют в первую очередь для предупреждения беременности, но они оказывают и другие благоприятные эффекты. Существуют природные и полусинтетические препараты эстрогенов. назначаемые внутрь и парентерально.

Разработаны также блокаторы эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. Первые используют прежде всего при гормонально-зависимом раке молочной железы, в гинекологии их применяют главным образом при бесплодии. Блокаторы прогестероновых рецепторов назначают в основном для прерывания беременности; изучаются и новые показания к ним.

Многие природные и синтетические соединения, присутствующие в окружающей среде, имитируют, блокируют или модулируют действие эстрогенов в экспериментальных системах. Влияние этих факторов окружающей среды на человека пока не установлено, но этот вопрос активно изучается.

Историческая справка [ править ]

Издавна было известно, что удаление яичников ведет к атрофии матки и утрате половой функции.

В 1900 г. была доказана гормональная функция яичников, когда указанные явления удалось предотвратить путем трансплантации яичников (Knauer, 1900). Более того, было показано, что даже у неполовозрелых животных трансплантация яичников обеспечивает нормальное половое развитие (Halban, 1900).

В 1923 г. была описана простая проба для исследования экстрактов яичников, основанная на изменениях в мазке из влагалища крыс (Allen and Doisy, 1923). Вскоре женский половой гормон был обнаружен в крови животных различных видов (Loewe, 1925), в том числе в крови свиней во время течки (Frank et al. 1925). Еще большее значение имело его обнаружение в моче женщин детородного возраста, причем оказалось, что концентрация гормона зависит от фазы менструального цикла (Loewe and Lange, 1926). Большое количество женского полового гормона было обнаружено в моче беременных (Zondek, 1928). Эти данные заинтересовали химиков-органиков, и вскоре активное вещество было выделено в кристаллической форме (Butenandt, 1929; Doisy etal. 1929,1930), а через несколько лет удалось установить его строение.

Ранние исследования свидетельствовали, что яичники выделяют два гормона. Был сделан вывод о необходимости желтого тела для поддержания беременности (Beard, 1897) и показано, что разрушение желтых тел вызывает аборт у беременных крольчих (Fraenkel, 1903). Гормональная функция желтого тела была подтверждена в экспериментах, показавших, что его экстракт предотвращает аборт у крольчих с удаленными желтыми телами (Comer and Allen, 1929).

Следующим важным этапом стало обнаружение эстрогеновых рецепторов внутри клеток-мишеней (Jensen and Jacobsen, 1962). В этих работах были не только впервые найдены внутриклеточные рецепторы, но и разработаны экспериментальные подходы к выявлению близких по структуре рецепторов других стероидных гормонов (Jensen and DeSombre, 1972). Недавно был обнаружен второй тип эстрогеновых рецепторов, и теперь различают эстрогеновые а- и β-рецепторы.

Андрогены [ править ]

Тестостерон — основной андроген у мужчин. Его секретируют в яичках клетки Лейдига под действием ЛГ гипофиза. Разнообразие эффектов тестостерона объясняется существованием по меньшей мере трех механизмов его действия: 1) прямого связывания с андрогеновыми рецепторами, 2) восстановления в некоторых тканях до дигидротестостерона с последующим связыванием с андрогеновыми рецепторами, 3) превращения в эстрадиол с последующим связыванием с эстрогеновыми рецепторами. Тестостерон отвечает за формирование мужских половых органов и половое развитие. Его дефицит или дефект андрогеновых рецепторов ведет к нарушению половой дифференцировки плодов I триместре беременности; дефицит тестостерона в препубертатном периоде сопровождается задержкой полового развития, а дефицит тестостерона у взрослых — более или менее быстрым снижением вирилизации. Значение тестостерона и последствия его дефицита у женщин не известны; возможно, он нужен для поддержания полового влечения, работоспособности, мышечной массы и силы, а также плотности костной ткани.

Принимать тестостерон внутрь нецелесообразно: он хорошо всасывается, но быстро инактивируется в печени. На решение этой проблемы были направлены большие усилия. Препараты 17-алкиландрогенов можно назначать внутрь, так как они метаболизируются медленнее тестостерона, однако иногда вызывают холестаз. Эфиры тестостерона и жирных кислот при в/м введении обеспечивают нормальную сывороточную концентрацию тестостерона в течение одной или нескольких недель. При накожном применении препаратов тестостерона в кровь попадает сам гормон. Ежедневное нанесение таких препаратов на кожу позволяет поддерживать достаточно постоянную сывороточную концентрацию тестостерона.

Основное показание к назначению тестостерона — мужской гипогонадизм, при котором следует применять эфиры тестостерона или препараты тестостерона для накожного применения. Оценка эффективности лечения включает регулярное определение сывороточной концентрации гормона. Необходимо также вовремя выявлять тяжелые побочные эффекты, такие, как нарушение мочеиспускания (из-за развития аденомы предстательной железы), рак предстательной железы и эритроцитоз. Спортсмены используют андрогены в качестве допинга. Предприняты попытки создания мужских контрацептивов на основе андрогенов, поскольку андрогены, а также их сочетания с антагонистами гонадолиберина или прогестагенами подавляют секрецию эндогенного тестостерона и, соответственно, сперматогенез. При отеке Квинке используют 17-алкил -андрогены, так как они стимулируют синтез ингибитора С 1-эстеразы.

Антиандрогенное действие препаратов в одних случаях является целью лечения, в других — нежелательным побочным эффектом. Аналоги гонадолиберина подавляют секрецию ЛГ, что снижает секрецию тестостерона. Их применяют при метастазирующем раке предстательной железы. Вместе с аналогами гонадолиберина иногда назначают флутамид и бикалутамид, которые, блокируя андрогеновые рецепторы. препятствуют действию надпочечниковых андрогенов. Финастерид ингибирует 5а-редуктазу; его используют при аденоме предстательной железы. Побочное действие противогрибковых средств. относящихся к производным имидазола, — прямое угнетение синтеза кортизола в надпочечниках и тестостерона в яичках. Диуретик спиронолактон блокирует альдостероновые рецепторы и в небольшой степени — андрогеновые рецепторы, поэтому он вызывает гинекомастию у мужчин.

Андрогены, анаболики, антиандрогены [ править ]

Автор. X. Люльман. Пер. с нем. Изд.. М. Мир, 2008 г.

Андрогены — это вещества, «делающие мужчин мужчинами». Мужской половой гормон стероид тестостерон (Т) вырабатывается интерстициальными клетками Лейдига в яичках. Гипофизарный ЛГ (лютеинизирующий гормон) стимулирует продукцию Т. Гонадорелин в свою очередь регулирует выработку Л Г. По механизму обратной связи Т блокирует секрецию регулирующих гормонов гипофиза и гипоталамуса. В некоторых органах, например в предстательной железе, происходит восстановление Т в дигидротестостерон, который обладает большим сродством к рецепторам. В печени дигидротестостерон претерпевает быстрый распад (t1/2 в плазме — 15 мин) в том числе до андростерона, и далее продукты распада выделяются почками в виде соединений, содержащих сопряженные ненасыщенные связи (так называемые 17-кетостероиды). Из-за быстрого метаболизма в печени Т нельзя применять перорально: он быстро всасывается, но потом подвергается полному пресистемному выведению.

Производные тестостерона, применяемые для терапии. Поскольку тестостерон имеет хорошую проникающую способность, его можно назначать накожно в форме пластыря (трансдермальная терапия). Эфиры тестостерона — тестостерон пропионат и тестеронэнантат применяюстя в/м в масляном растворе как депо-препараты. После введения лекарства остаток кислоты быстро отщепляется эстеразами, и образуется тестостерон. С увеличением липофильности возрастает длительность действия препаратов. Тестостеронундеканоат применяется перорально. Длинноцепочечная ундекановая кислота после всасывания поступает в лимфу и через Ductus thoracicus, минуя печень, поступает в кровь. 17а-Метилтестостерон проявляет еще более высокую метаболическую устойчивость и поэтому также может применяться перорально. Однако из-за гепатотоксичности С17-алкилированных андрогенов (холестаз, опухоли печени) следует избегать их применения.

Местеролон представляет собой дигидротестостерон и применяется перорально.

Показания. заместительная терапия при недостаточной продукции тестостерона.

Анаболики являются производными тестостерона (например, клостебол, метенолон, нандролон). Они стимулируют синтез белка и применяются для лечения тяжелых больных (а также незаконно используются спортсменами в качестве допинга). Препараты оказывают эффект через андрогенные рецепторы и поэтому имеют маскулинизирующее действие (вирилизация у женщин).

Принципы блокады [ править ]

Суперагонисты гонадорелина (ГРГ) бузерелин, лейпрорелин, гозерелин и трипторелин применяют при прогрессирующем раке простаты с метастазами для того, чтобы понизить продукцию Т, который ускоряет опухолевый рост. После сильной стимуляции выработка гонадотропина резко уменьшается в течение нескольких дней, и концентрация Т понижается так же значительно, как после удаления яичек.

Антагонисты андрогенных рецепторов. Антианроген ципротерон является антагонистом Т. Он также действует как гестаген и снижает синтез гонадотропина.

Показания. у мужчин — для снижения полового влечения при гиперсексуальности, рак простаты. У женщин—лечение вирилизма.

Флутамид и бикалутамид являются антагонистами андрогенорецепторов с другим типом структуры и не обладают гестагенным действием.

Финастерид и дутастерид ингибируют 5а-редуктазу, необходимую для синтеза дигидротестосгерона (ДГТ) из Т. Таким образом уменьшается андрогенная стимуляция в тех органах, где ДГТ проявляет активность (в простате). Тестостерон-зависимые ткани и функции практически не подвергаются воздействию, например, не меняются функции скелетных мышц, либидо и отрицательная обратная связь с гонадотропинами. Финастерцд может быть использован для лечения некоторых форм гиперплазии простаты с целью уменьшения размеров железы и улучшения мочеотделения.

Производные тестостерона

Созревание яйцеклетки, овуляция, синтез эстрогенов и гестагенов [ править ]

Гипофизарные гонадотропины ФСГ (фолликулостимулирующий гормон) и ЛГ (лютеинизирующий гормон) регулируют выработку женских половых гормонов, созревание яйцеклетки и овуляцию. В первой половине месячного цикла ФСГ регулирует созревание яйцеклетки в фолликулах яичника, при этом синтезируется повышенное количество эстрадиола. Эстрадиол вызывает пролиферацию слизистой матки и повышает проходимость секрета шейки матки для сперматозоидов. По механизму обратной связи достаточная концентрация экстрогена в крови тормозит выработку ФСГ. Поскольку уровень эстрадиола повышается параллельно с созреванием яйцеклетки, регулирующие гормоны гипоталамуса и гипофиза «прослеживают» процесс созревания. Незадолго до овуляции, когда концентрация эстрадиола в крови максимальна, вырабатывается ЛГ, способствующий выходу яйцеклетки. После овуляции из фолликула образуется желтое тело (Corpus luteum), которое под влиянием ЛГ вырабатывает прогестерон. Прогестерон способствует переходу эндометрия в фазу секреции и уменьшает проходимость слизи для сперматозоидов. Несозревшие фолликулы под влиянием ФСГ продолжают вырабатывать эстрогены. Через две недели концентрации прогестерона и эстрадиола падают, что приводит к отторжению слизистой матки (менструация).

Естественные гормоны нельзя применять перорально из-за их пресистемного выведения в печени. Эстрадиол превращается в эстрол, а затем в эстратриол (эстриол). Все эти вещества полярны и выводятся почками. Основным метаболитом прогестерона является прегнандиол, который также выводится почками.

Эстрогенные препараты. Депо-препараты для внутримышечного введения — это масляные растворы эфира эстрадиола, этерифицированные по гидроксильной группе в положении 3 или 17. Скорость высвобождения и, соответственно, длительность действия препарата определяются гидрофобностью кислотного остатка. Высвобожденный эфир распадается с образованием эстрадиола.

Препараты для перорального применения. Этинилэстрадиол (ЭЭ) более метаболически устойчив, после всасывания и прохождения через печень он присоединяется к эстрогенным рецепторам и действует как эстрадиол. Неактивный местранол переходит в активную форму ЭЭ после отщепления метильной группы у кислорода в положении СЗ. Это вещество входит в состав пероральных контрацептивов. Конъюгированные (сульфатированные) эстрогены получают из конской мочи и применяют для лечения климактерических расстройств и профилактики остеопороза в постменопаузе. В продаже имеются препараты с эстрадиолом для трансдермального введения.

Гестагенные препараты. К депо-препаратам для внутримышечного введения относятся 17а-гидроксипрогестерона капронат и медроксипрогестерона ацетат, к препаратам для перерольного приема — производные этинилтестостерона (этистероны, например норэтистерон, линестренол, дезогестрел, гестоден) или 17а-гид-роксипрогестерона ацетата (например, хлормадинона ацетат или ципротерона ацетат).

Показания для назначения эстрогенов и гестагенов: гормональная контрацепция. заместительная терапия (в том числе профилактика остеопороза), маточные кровотечения, нарушения месячного цикла, значительные климактерические нарушения.

При многолетнем приеме эстрогена/гестагена в периоде постменопаузы возможно возникновение рака молочной железы, коронарных заболеваний, инсульта и тромбоэмболии. Частота переломов костей снижается, однако соотношение потребность/риск все же неблагоприятное. О побочных явлениях применения оральных контрацептивов см. Оральные контрацептивы и спорт

Читайте также [ править ]