Репродуктивное здоровье девушек-подростков, проживающих в условиях воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды Кривбасса

П.Н. Веропотвелян, С.В. Арсентьева, Н.П. Веропотвелян, О.Н. Авксентьев, Н.С. Ельчанинова, М.К. Никитенко

Республиканский центр медицинской генетики и пренатальной диагностики

Городское управление здравоохранения

Городской клинический родильный дом № 1 г. Кривой Рог

Жіночий лікар №1 2009, стр.40

Сохранение репродуктивного здоровья девушек-подростков в городе с развитой индустрией, неизбежно загрязняющей окружающую среду, в конце прошлого века и в начале нового столетия приобрело особую актуальность. Особое значение имеет влияние техногенных загрязнений на репродуктивную систему девушек-подростков.

Обеспечение и сохранение здоровья девушек-подростков - самый перспективный вклад в репродуктивный, интеллектуальный, экономический, политический и нравственный резерв общества. От уровня здоровья в подростковом периоде жизни зависят жизненные планы, в том числе профессиональная подготовка, стремление к социальному развитию, создание семьи и рождение детей [1, 2, 3, 4]. Данная проблема важна для всех детей, но так как девочки рассматриваются мировым сообществом как истинный резерв воспроизводства, то проблема сохранения их общего и репродуктивного здоровья имеет в современных условиях в странах Европы и у нас в Украине первостепенную важность.

Характеристика Криворожского бассейна (протяженность города более 125 км.): производится добыча железной руды, выплавка чугуна и стали, производство проката. Естественно, что добыча полезных ископаемых и их технологическая переработка связаны с выбросом в окружающую среду огромного количества промышленных отходов.

Своевременное половое развитие - результат работы функциональной нейроэндокринной системы и прежде всего гипоталамус-гипофиз-гонады. Становление репродуктивной функции зависит от адекватной работы гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы и функции поджелудочной железы [5].

Известно, что под влиянием отрицательных факторов окружающей среды происходят патологические изменения различных органов и систем, изменение продолжительности психофизиологического и генетического напряжения, рост специфических нарушений и появление новых форм «экологических» болезней [6, 7]. При этом отмечается высокая частота репродуктивной патологии, осложнений течения беременности и родов в экологически неблагополучных регионах.

Сроки физиологического прохождения стадии пубертата вариабельны и зависят от множества факторов, включая генетические и социальные. Наследственные факторы больше проявляются на фоне промышленных загрязнений окружающей среды при ослабленном иммунно-несостоятельном организме, которые влияют на сроки полового созревания (стадии полового созревания и возраст менархе в исследованиях однояйцевых близнецов практически идентичны).

Концепция о влиянии факторов внешней среды впервые была предложена в 1969 г. W. Marshall и J. Tanner [8]. Ее практическое значение заключается в тезисе о снижении возраста начала полового развития. Возраст менархе является наиболее удобным дискретным признаком, который позволяет четко анализировать развитие девочек. На протяжении ХІХ и ХХ столетий в Европейских странах, России и Украине произошло существенное снижение возраста менархе с 17 до 12 лет (на 2-3 месяца каждое десятилетие) [1, 2, 9, 10].

Акселерация темпов развития привела к тому, что в США было предложено пересмотреть критерии преждевременного полового развития у девочек [11]. Различные неблагоприятные факторы окружающей среды, воздействующие на подростковый организм девочек, вызывают многообразие ответных реакций организма, включая процессы адаптации систем жизнеобеспечения. Согласно данных литературы [6, 7, 8] о влиянии факторов среды обитания показано, что атмосферный воздух, содержащий вредные примеси, представляет собой наибольшую опасность для здоровья населения. По данным ВОЗ состояние здоровья населения в основном (на 50 %) определяется образом жизни. Среде обитания отводится примерно 20 % совокупного влияния четырех факторов, 20 % связано с наследственностью и 10 % - с качеством медицинской помощи.

Целью нашего исследования было выяснение возможной патологии репродуктивной функции девушек-подростков, проживающих в условиях техногенного загрязнения окружающей среды. В современных условиях репродуктивное здоровье подросткового периода девочек зависит от интенсивных нагрузок, напряженного ритма жизни, расширения сфер человеческой деятельности.

Несмотря на существенную модернизацию службы охраны репродуктивного здоровья девочек, в последние 15 лет наблюдается сохранение у них тенденции к увеличению заболеваний органов репродуктивной системы.

Материалы и методы исследования

Проведено обследование 777 девушек-подростков (за период 1987-2002 гг.) в возрасте с 11 до 18 лет с нарушенной репродуктивной функцией, родившихся и постоянно проживающих в Кривом Роге. Из обследования исключены девушки-представители неславянских национальностей, так как инициация пубертата у данных детей происходит в иные сроки.

Контрольную группу составили 150 здоровых девушек из других областей Украины.

Всем 777 пациенткам проводилось комплексное обследование (социологическое, клиническое, гормональное, бактериологическое, ультразвуковое, феноморфограмма, рентгенологическое; лапароскопия и генетическое исследование проводилось в тех случаях, когда применяемые методы клинического обследования не позволяли уточнить причину заболевания).

Из всех обследованных у 427 девушек-подростков наблюдалось нарушение менструальной функции, 277 девушек-подростков страдали маточными кровотечениями. Как известно дисфункциональные маточные кровотечения подросткового периода (ДМКПП) являются одной из наиболее частых форм нарушения менструальной функции и наблюдаются у 20-30 % девушек, обращающихся к гинекологу [1, 4, 12].

Физиологическое состояние в пубертатном периоде существенно меняется год от года, поэтому представляет интерес анализ гормонального статуса у девочек в зависимости от возраста. Эти исследования необходимы для патогенетически обоснованной терапии ювенильных кровотечений.

Результаты исследования и обсуждение

У наблюдаемых нами пациенток с ДМКПП инфекционный индекс был в 3,1 раза выше, чем в контроле, а в анамнезе наиболее часто отмечались: острые респираторные заболевания, ангины, тонзиллиты. У матерей девочек с ДМКПП течение беременности и родов было часто осложнено гестозами, в то время как у матерей контрольной группы беременность и роды протекали без осложнений. Начало менструаций у этих девочек по возрасту не отличалось от такового в контроле.

У девочек контрольной группы менструальный цикл устанавливался в физиологических пределах (до 6 месяцев) и был регулярным, длительность менструаций - 3-5 дней, продолжительность цикла - 26-30 дней. У 91 из 277 исследуемых с ДМКПП менструации с менархе были не регулярными, по 5-13 дней. Кровотечения у 197 девушек возникли в первый раз, а у 80 были повторными. Циклические кровотечения имели место у 145, ациклические наблюдались у 132 девушек.

Гинекологический осмотр наружных половых органов в присутствии родителей, ректоабдоминальное исследование, бимануальное исследование и осмотр в зеркалах проводился у сексуально активных подростков. У всех исследуемых с ДМКПП базальная температура имела монофазный характер.

У 131 девочки при УЗИ и цитологическом исследовании аспирата диагностированы гиперпластические процессы эндометрия, т.е. почти у каждой второй. Анализ полученных результатов о концентрации стероидных и белковых гормонов в плазме крови девочек с ДМКПП в сравнении со здоровыми свидетельствует, что у 91 (исключая 13-18 лет), страдающих ювенильным кровотечением, концентрация эстрадиола в плазме крови оказалась существенно ниже, чем у здоровых девочек соответствующего возраста. Значит, полученные данные показывают, что у девочек пубертатного возраста с дисфункциональными маточными кровотечениями нет гиперпродукции эстрадиола, а, следовательно, и персистенции фолликулов.

Снижение концентрации эстрадиола и прогестерона у этой возрастной группы свидетельствует об уменьшении синтеза стероидов фолликула, что согласуется со снижением секреции ФСГ. Сопоставление гормонального статуса здоровых девочек пубертатного периода и девочек с ювенильными кровотечениями позволяет считать, что биологический возраст последних не совпадает с хронологическим - фаза развития у этих девочек соответствует более раннему хронологическому возрасту. По-видимому, у девочек с ювенильным кровотечением нарушение регуляции менструальной функции выражается в нарушении механизма прямых и обратных связей, характерной незрелости надгипоталамических центров центральной нервной системы, гипоталамуса, гипофиза, половых желез и органов-мишеней половых стероидов, приводящих к дискоординации репродуктивной системы.

У 186 девочек в возрасте 13-18 лет причиной кровотечения была относительная гиперэстрогения, обусловленная дефицитом прогестерона. ДМКПП у 117 начались на фоне задержки менструаций разной длительности (от 15 до 45 дней). Нами установлено, что предшествующая кровотечению гиперплазия эндометрия развивалась под воздействием эстрогенов, секретируемых доминантным фолликулом. Следовательно, стимулирующее действие эстрадиола вызывает пролиферацию эндометрия, при дефиците прогестерона эндометрий не подвергается секреторной трансформации, а гиперплазируется и претерпевает железисто-кистозные изменения.

Следующая группа девушек-подростков составила 97 из 427 с хроническими тазовыми болями и альгоменореей. У 37 из 97 (38,1 %) показанием к лапароскопическому исследованию явилась стойкая прогрессирующая дисменорея, не поддающаяся общепринятым методам консервативной терапии (спазмолитиками, анальгетиками, нестероидными противовоспалительными препаратами), а также нетрадиционными методами лечения.

У всех пациенток, помимо болезненных менструаций, отмечались почти постоянные боли в нижних отделах живота ноющего или схваткообразного характера. В результате лапароскопического исследования у 11 из 37 (29,7 %) пациенток был выявлен хронический сальпингит, у 8 - воспалительный процесс двухсторонний, у 3 - односторонний. Эндоскопическая картина хронического сальпингита характеризовалась гиперемией и отечностью серозного покрова фаллопиевых труб, наличием гидатид, «перетяжек», расширением и утолщением ампулярного отдела маточных труб, выраженными утолщениями фимбрий.

У 17 из 37 (45,9 %) пациенток были выявлены малые формы наружного эндометриоза І и ІІ стадии распространения. Эндометриоидные гетеротопии располагались на крестцово-маточных связках у 9 пациенток, сочетались с эндометриозом брюшины позадиматочного пространства у 3-х, широких маточных связок и яичника у 5-ти больных. У 3-х (8,1 %) девушек обнаружены кисты яичников. У 5-ти (13,5 %) пациенток выявлен поликистоз яичников. У 1-ой (2,7 %) девушки обнаружен порок развития внутренних половых органов.

Всем 37 пациенткам произведено оперативное вмешательство, объем которого соответствовал выявленной патологии. Результаты лапароскопического исследования сопоставлялись с данными клинического течения заболевания, гинекологического и эхографического исследования. Это позволило выявить особенности клинического течения заболевания и определить диагностическую ценность каждого из применяемых методов исследования.

У 53 обследованных девочек выявлена задержка полового развития (ЗПР). На фоне акселерации полового и физического развития девушек-подростков особого внимания заслуживают пациентки этого возраста с ЗПР. В зависимости от секреции гонадотропных гормонов пациентки были разделены на 2 группы: с гиперсекрецией - 28 (1-я группа) и с гипо- и нормосекрецией - 25 девушек (2-я группа).

В 1-ой группе, по данным медико-генетического обследования, у 28 была диагностирована типичная форма дисгенезии гонад, у 4-х - «чистая» форма - синдром Шерешевского-Тернера. У этих 4-х обнаружено наличие грубых соматических аномалий и выраженная задержка роста, резкое недоразвитие вторичных половых признаков и нарушение менструальной функции в виде первичной аменореи.

У 24 обнаружены признаки стертой формы дисгенезии гонад. У них имелись характерные клинико-фенотипические особенности: снижение роста до менее 155 см. бочкообразная грудная клетка, широко расставленные соски молочных желез, вальгусная девиация локтевых суставов, широкие плечи, короткая шея, низкая линия роста волос на шее, обилие веснушек и пигментных пятен, гипоплазия ногтей, черепно-лицевые дисморфии, микро-, про- или ретрогении, аркообразное небо, наличие кривых зубов с неправильным прикусом, деформированное и неправильное расположение ушных раковин. При кариотипировании обнаружен мозаицизм по половым хромосомам 45,Х/46,ХХ.

Во 2-ой группе у 13 девочек был средний рост, низкий - у 7 и выше среднего - у 5 девочек. У всех был женский кариотип - 46,ХХ. Вторичные половые признаки отсутствовали у 3, у 10 - отмечалось скудное половое оволосение, у 12 девочек вторичные половые признаки были развиты недостаточно.

При бимануальном исследовании выявлено, что у 11 девочек матка несколько меньше возрастной нормы, а у 14 - резко отстает от нормы.

При ультразвуковом исследовании размеры матки составили в среднем 3,65х3,2х2,17 см. Размеры яичников составили в среднем 2,3х1,8х2 см. т.е. были такими, как у девочек 9-11 лет.

На рентгенограмме черепа - у 9 девочек отмечены малые размеры турецкого седла. Электроэнцефалограмма показала наличие патологических знаков, указывающих на поражение подкорковых структур мозга.

Концентрация эстрадиола у большинства пациенток была очень низкой, менее 85 пмоль/л, только у 12 девочек она превышала 85 пмоль/л и колебалась от 85 до 227. Эти 12 девочек имели, хотя и недостаточно развитые, вторичные половые признаки.

Следующим разделом нашего исследования явилось преждевременное увеличение молочных желез. У исследуемых нами девочек развитие молочных желез, соответствующее ІІ стадии пубертата (Ма2) по Таннеру, наблюдалось практически у всех девочек к 13-летнему возрасту (99,7 %).

У 26 обследованных девочек, увеличение молочных желез началось с 5-ти лет при отсутствии других видимых признаков преждевременного полового созревания. У одной менархе началось с 7 лет, увеличение молочных желез - с 5 лет. У 24 девочек менархе началось в возрасте от 11 до 15 лет. У 19 менструальный цикл был регулярным с началом менархе, у 3-х отмечалось дисфункциональное маточное кровотечение, у 4-х - наблюдалось по типу олигоменореи.

При гинекологическом осмотре установлено соответствие календарному возрасту состояния наружных и внутренних половых органов. Согласно данных литературы увеличение молочных желез связывают с повышенной чувствительностью их ткани к эстрогенам (при повышенном уровне эстрогенов начинается быстрое развитие молочных желез: рост и разветвление молочных протоков, увеличение паренхимы железы, развитие лактоцитов, увеличение числа долек), временной активацией гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы или с определенными церебральными нарушениями.

Ряд авторов считает, что изолированное увеличение молочных желез у девочек является результатом нарушения функций надпочечников. При изучении наследственности бабушек и матерей 13-ти девочек были выявлены доброкачественные или злокачественные заболевания внутренних половых органов и молочных желез. Преждевременное половое созревание ни в одной семье ранее не было отмечено.

При УЗ исследовании внутренних половых органов патологических процессов не обнаружено. При рентгенографии черепа изменения, свидетельствующие о повышении внутричерепного давления, обнаружены у 1-ой девушки и небольшие размеры турецкого седла - у 1-ой пациентки.

Концентрация ЛГ, ФСГ, эстрадиола и прогестерона в периферической крови девочек с изолированным увеличением молочных желез соответствовала возрастной норме, лишь у одной пациентки, у которой менструация началась с 7 лет, обнаружена гиперэстрогения в плазме крови и повышение уровня дигидроэпиандестерона (ДЭА) в суточной моче. У этой девочки диагностирована полная форма преждевременного полового созревания: с 7-летнего возраста - преждевременное развитие сексуально-лобково-подмышечного волосяного покрова, с 9-летнего возраста начали нравиться мальчики старшего возраста, c 10 лет начала заниматься мастурбацией, с 10,5 лет - половая жизнь.

В данном случае генетические или хромосомные причины приводят к тому, что сексуальные центры гипоталамуса, вследствие слишком раннего созревания, стимулируют действие гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Половое созревание является истинным при выделении половых гормонов взрослого типа. Экскреция 17-КС в суточной моче свидетельствовала показателям у здоровых девочек того же возраста. Содержание пролактина варьировало в значительных пределах от 470 до 945 мМЕ/л.

Таким образом, анализ эндокринного статуса пациенток с изолированным увеличением молочных желез показал, что уровни гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) и концентрации гормонов у 26 девочек, отражающие функциональную активность яичников и надпочечников, а также систем гипоталамус-гипофиз-яичники и гипоталамус-гипофиз-надпочечники, не отличаются от таковых здоровых девочек того же календарного возраста.

Повышение, по сравнению с соответствующими возрастными нормативами, уровня пролактина у обследованных девушек-подростков, при отсутствии опухолевого процесса центральной нервной системы, является результатом стрессовой реакции девушек на ряд различных внутренних душевных эмоциональных факторов и на гинекологический осмотр или возможного влияния экологических факторов. Эти результаты исследования согласуются с данными других авторов [16]. Следовательно, увеличение молочных желез у девочек контролируется в основном эстрогенами, половое оволосение - андрогенами преимущественно адреналового и в меньшей степени овариального происхождения [17].

Серьезной проблемой у девушек-подростков остается воспаление половых органов, которое наблюдалось у 246 пациенток. В этом аспекте сальпингиты и оофориты являются преобладающей формой воспалительных заболеваний органов малого таза. Заболеваемость увеличивается с возрастом, чаще с 15-18 лет. Частота воспалительных заболеваний у сексуально активных девочек в 3,5 раза выше (49,7 %) по сравнению со сверстницами, которые не имеют сексуальных отношений (14,7 %).

По-прежнему инфекционные заболевания нижнего отдела половых органов широко распространены среди девушек-подростков. В последние 5 лет отмечается некоторое снижение заболеваемости сифилисом, гонореей, хламидиозом, вирусными инфекциями. Но в то же время сохраняется низкая обращаемость девушек-подростков с воспалительными заболеваниями органов малого таза к врачу-гинекологу в муниципальных учреждениях в основном по причине боязни огласки. Они зачастую получают неадекватное лечение у частных врачей различных специальностей.

На заключительном этапе исследования нами обследовано 77 девочек-подростков, проживающих в условиях постоянного влияния факторов окружающей среды, которые определяют темп спонтанного мутационного процесса. Особую опасность представляет возрастание уровня повреждений хромосом у девочек-подростков. Мутация в половых клетках приводит к повышению частоты наследственной патологии.

Материалом для исследования послужила цельная и периферическая кровь, забиравшаяся из локтевой вены. Культивирование клеток крови осуществляли стандартным полумикрометодом [18]. Для учета хромосомных аберраций у каждого индивида проанализировано в среднем по 90 метафаз, регистрировали аберрации хромосомного и хроматидного типов. Результаты проведенного цитогенетического исследования показали, что средняя частота метафаз со структурными нарушениями хромосом у девушек-подростков составила 3,7 %, что согласно данных литературы, превышало среднюю частоту аберрантных метафаз в группах европейского базисного контроля - 2,6 % [19].

Сопоставление частоты хромосомных аберраций в других областях Украины позволило установить, что увеличение общей частоты аберрантных метафаз в выборке Кривбасса достигается за счет разрывов как хроматидного (2,9 % и 1,8 % хроматидных фрагментов) так и хромосомного (0,6 % и 0,4 % парных фрагментов) типов. Наши результаты согласуются с работами других авторов [14].

Известно, что спектр аберраций позволяет в определенной мере судить о природе ведущего клеточного фактора. Формирование аберраций хромосомного типа обычно связывают с лучевой компонентой воздействия, а повышение частоты аберраций хроматидного типа (как в нашем исследовании) характерно для химического и вирусного мутагенеза. Наши данные совпадают с результатами других исследований [7, 14].

Хромосомные нарушения, возникающие в соматических клетках, могут быть отображением процессов, происходящих в половых клетках человека. По расчетам Н.П. Бочкова, повышение уровня мутаций у одного человека в два раза увеличивает вероятность рождения у него ребенка с наследственным дефектом на 10 %, что указывает на реальную возможность угрозы генетических последствий загрязнения окружающей среды мутагенными веществами. Результаты нашего исследования подтверждают описанную в литературе [20] тенденцию и свидетельствуют о мощном генотоксическом прессинге окружающей среды на репродуктивное здоровье девушек-подростков Кривбасса.

Таким образом, на основании нашего исследования можно сделать следующий вывод: Руководством промышленных предприятий далеко недостаточно эффективно проводятся мероприятия по защите окружающей среды. Четко прослеживается причинно-следственная связь воздействия неблагоприятных факторов «техногенного загрязнения» на репродуктивное здоровье девушек-подростков, которая проявляется ростом гинекологической заболеваемости, в частности: нарушением менструальной функции; хроническими тазовыми болями; задержкой полового развития; преждевременным увеличением молочных желез; ростом числа воспалительных заболеваний гениталий и наконец, возрастанием у девушек-подростков уровня повреждений хромосом.

Следовательно, полученные в настоящем исследовании данные подтверждают описанную в литературе [14] большую чувствительность хромосомного аппарата девушек-подростков к генотоксическому влиянию окружающей среды. Это создает непосредственную угрозу не только живущим девушкам-подросткам, но и будущим поколениям.

Следует помнить, что для сохранения репродуктивной функции у девушек-подростков необходимо: обеспечить условия для приоритетного решения этой проблемы на всех уровнях оказания медицинской помощи; реализовать государственные программы по борьбе с загрязнением окружающей среды; определить и принять меры по защите генофонда юных женщин.

1. Вовк И.Б. Здоровый образ жизни подростков - залог сохранения их репродуктивного здоровья // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України, Київ „Інтермед" - 203, с. 39-42.

2. Подольський В.В. Тетерін В.В. Створення центрів охорони здоров'я жінок - один з ефективних шляхів вирішення проблем репродуктивного здоров'я в Україні. - там же, с. 252-256.

3. Уварова Е.В. Репродуктивное здоровье девочек России в начале ХХІ века //Акуш. и гинек. (приложение). - 2006, С. 27-30.

4. Дубоссарская З.М. Теория и практика гинекологической эндокринологии, Днепропетровск «Лира ЛТД», 2005.

5. Дедов И.И. Мельниченко Г.А. Чеботникова Т.В. Кучма В.Р. Скоблина Н.А. Бутрова С.А. Савельева Л.В. Андреева Е.Н. Реброва О.Ю. Богданова П.С. Эпидемиологическое исследование особенностей прохождения стадий пубертата у детей и подростков Московского региона //Акуш. и гинек. - 2007. - № 2. - С. 39-45.

6. Паранько Н.М. Карнаух Н.Г. Ситало С.Г. Рублевская Н.И. Внешняя среда и здоровье человека, Днепропетровск «Журфонд», 2006.

7. Бочков Н.П. Экологическая генетика генетика человека //Мед. труда и пром. Экология. - 2004. - № 1. - С. 1-6.

8. Marshall W.A. Tanner J.M. //Arch. Dis. Child. - 1969. - Vol. 44. - P. 291-303.

9. Ямпольская Ю.А. Физическое развитие школьников, жителей крупнейшего мегаполиса в последнее десятилетие: состояние, тенденции, прогноз, методика, скрининг, оценки //Автореф. дис. д-ра биол. наук. - М. 2000.

10. Parent A.S. Teilmann G. Juul A. // Endocrine Rev. - 2003. - Vol. 24. - № 5. - P. 668-693.

11. Kaplowitz P.B. Oberjield S.E. // Pediatrics. - 1999. - Vol. 104. - P. 936-941.

12. Сметник В.П. Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология, М. 2005.

13. Dumic M. et. al. // Arch. Dis. Child. - Vol. 57. - P. 200-203.

14. Минина В.И. Дружинина В.Г. Шабалдин А.В. Ахматьянова В.Р. Савченко Я.А. Верова И.В. Структурные нарушения хромосом у женщин Кузбасса, Кемерово, 2007.

15. Предтегенская О.А. Преждевременное теларх-синдром и преждевременное созревание //Акуш. и гинек. - 1998. - № 4. - С. 5-7.

16. Мороз М.Г. Состояние репродуктивной системы у девочек с преждевременным увеличением молочных желез // Акуш. и гинек. - 1987. - С. 50-53.

17. Дедов И.И. Семичева Т.В. Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. - М. 2002.

18. Hungefard P.A. Leu Kocytes cultured from small inocula of Whole blood and the preparation of metaphase chromosomes by treatment with hypotonic KCI / P.A. Hungerford "Stain Techn - 1965 - V. 40. - P. 333-338.

19. Бочков Н.П. Чеботарев А.Н, Катасова Л.Д. Платонова В.И. База данных для анализа количественных характеристик, частота хромосомных аберраций в культуре лимфоцитов периферической крови человека // Генетика. - 2001, Т. 37. - № 4. - С. 549-557.

20. Гичев Ю.П. Загрязнение окружающей среды и экологическая обусловленность патологии человека. - Новосибирск, 2003, 138 с.