Современные подходы к терапии ВИЧ-инфекции

РЕКЛАМА

Oдним из первых препаратов, использованных для лечения ВИЧ-инфекции, был азидотимидин (АЗТ). У нас он выпускался под названием тимозид, на Западе известен как ретровир, зидовудин (ЗДВ). Суточная доза определяется стадией инфекции и переносимостью препарата. Препарат относится к ингибиторам обратной траскриптазы.

Препаратами второго поколения являются дидеоксииназин (ДДИ), дидеоксицитидин (ДДС). В настоящее время спектр препаратов этой группы значительно расширился (ставудин-ДДТ, хивид, фосфозид и другие).

Эта группа лекарственных средств (ЛС) имеет ряд существенных недостатков. Указанные ЛС не подавляют полностью репликацию вируса, который может быть выделен у большинства больных во время терапии.

Как показали исследования, к ЗДВ достаточно быстро развивается устойчивость, в особенности на поздних стадиях болезни с усиленной репликацией ВИЧ, когда, по-видимому, возникает резистентность и к другим аналогам нуклеозидов.

Обычный фактор, существенно ограничивающий применение ЛС этой группы, — их токсичность. Для ЗДВ характерно главным образом токсическое действие на костный мозг, тогда как ДДИ и ДДС обладают нейротоксическим действием. Кроме того, ДДИ может вызывать тяжелый острый геморрагический панкреатит.

Установлена тесная связь между клинической неэффективностью ЗДВ и резистентностью к нему in vitro.

Вторая группа препаратов, открытая сравнительно недавно и уже широко используемая, — это ингибиторы протеаз: индиновир (криксиван), инвираза (саквиновир), вирасепт (нельфиновир) и другие.

В настоящее время речь не идет уже о монотерапии антиретровирусными средствами, а только о ди-, три- и даже тетратерапии. Такие методики позволяют снижать концентрацию вируса до величин, не определяемых с помощью современных тест-систем (< 200 копий/1 мл).

Предпочтительность комбинированной терапии обосновывается следующими положениями (В. В. Покровский).

В настоящее время практически не применяется монотерапия ВИЧ-инфекции, а применяется ди-. три- и даже тетратерапия. Такие методики позволяют снижать концентрацию вируса до величин, не определяемых с помощью современных тест-систем

  1. Использование многих этиотропных агентов более эффективно подавляет жизнедеятельность вируса, воздействуя на различные болевые точки или синергически воздействуя на одну из них.
  2. Это позволяет снизить дозы препаратов, что уменьшает частоту и выраженность побочных эффектов.
  3. Различные лекарства имеют различную способность проникать в ткани (головной мозг и т. д.).
  4. Комбинация лекарств затрудняет формирование устойчивости, или она появляется позднее.

Все описанные выше подходы к терапии ВИЧ-инфекции предполагали непосредственное воздействие на репликацию вируса. Другая возможная методика лечения ВИЧ-инфекции состоит в усилении защитных сил макроорганизма. Некоторые варианты такого подхода в большинстве случаев неспецифические, изредка специфические и могут воздействовать на защитные свойства клетки-хозяина.

Интерфероны, как природные, так и рекомбинантные, имеют ряд недостатков: антигенность, необходимость многократного введения для поддержания достаточной концентрации в организме, большое количество побочных эффектов и т. д.

Этих недостатков лишены многие индукторы эндогенного интерферона, некоторые из них способны включаться в синтез ИФН в некоторых популяциях клеток, что в ряде случаев имеет определенное преимущество перед поликлональной стимуляцией иммуноцитов интерфероном.

Наиболее изучено действие при ВИЧ-инфекции низкомолекулярного синтетического соединения из группы акридонов 12,5%-ного препарата циклоферон, выпускаемого фирмой «Полисан» в ампулах по 2 мл для внутримышечных и внутривенных инъекций.

Специфическая активность циклоферона при ВИЧ-инфекции изучена в 1997 году в Институте гриппа РАМН

.
  1. Выявлена выраженная ингибирующая активность циклоферона на репродукцию ВИЧ в культуре клеток моноцитов.
  2. По показателям ингибирующей активности циклоферон значительно превосходит азидотимидин.
  3. Представленные экспериментальные данные обосновывают клиническое использование циклоферона для лечения больных ВИЧ-инфекцией.

Пятилетний опыт применения циклоферона у ВИЧ-инфицированных позволяет оценить результаты этой работы.

В период 1992 – 1997 годы в Санкт-петербургском городском центре по профилактике и борьбе со СПИД циклоферон получили 40 пациентов с разными стадиями ВИЧ-инфекции. Следует отметить, что 11 больных прошли два курса терапии циклофероном, в связи с чем общее число лиц, получивших один курс лечения циклофероном, составило 29 человек. В основном это были молодые люди в возрасте до 40 лет (20 человек), в том числе трое детей до 14 лет.

Курс циклоферона состоял из пяти внутримышечных инъекций 2 мл 12,5%-ного раствора в 1, 2, 4, 6, 8-й дни лечения. Препарат вводился как монотерапия у 29 ВИЧ-инфицированных и больных СПИД.

Все больные отмечали хорошую переносимость циклоферона, отсутствие пирогенных реакций после его введения.

Пациенты также констатировали улучшение общего состояния, сна и аппетита, повышение жизненного тонуса, работоспособности. 30% из числа получавших препарат и перенесших в осенне-зимний период грипп или ОРВИ отметили, что заболевание протекало непривычно легко и выздоровление наступило быстрее обычного.

Из клинической практики

Больной С. 12 лет. Срок инфицирования 9 лет. Стадия заболевания 3А (по В. В. Покровскому). Получает циклоферон 5 лет. Начальный уровень CD4+ < 400 клеток в 1 мл. Первые три года прошел лечение курсами по 2 мл № 10 по схеме 1, 2, 4, 6, 8, 10, 13, 16, 19, 22-й день. Лечение 2 раза в год. Последние три года назначается 1 инъекция в 7 – 10 дней. Показатели CD4+ на уровне 700 – 1200 в 1 мл. В ноябре 1998 года впервые определена вирусная нагрузка, которая составила 8356 копий/мл.

Больной Т. 10 лет. Срок инфицирования 9 лет. Стадия заболева-

ния 3А (по В. В. Покровскому). Получает циклоферон 3 года. Исходный уровень CD4+ < 300 клеток в 1 мл. Лечение ведется непрерывно в виде инъекций 1 раз в 7 – 10 дней по 2 мл препарата внутримышечно. Вирусная нагрузка составила в ноябре 1998 года 5146 копий/мл.

Для контроля взят пациент того же возраста с теми же сроками инфицированности, получавший длительно АЗТ, а в последние 6 месяцев дитерапию (АЗТ + хивид). Вирусная нагрузка у него после лечения составила 450 000 копий/мл.

Немаловажное значение, на наш взгляд, имеют выполненные в 1996 – 1997 годах исследования по оценке эффективности циклоферона. Были проведены (ограниченно) работы по определению вирусной нагрузки: оценивалась экспрессия ВИЧ-1 РНК-копий/мл с помощью амплификатора фирмы «Ла Рош» (количественная ПЦР). Эти исследования проводились в Лондоне совместно с английскими учеными. Изучалась эффективность циклоферона — как монотерапии, так и сочетанное использование препарата с антиретровирусными средствами в строго контролируемых условиях. Для этого были отобраны больные с ВИЧ-инфекцией, в анализе крови которых содержалось CD4+ клеток от 200 до 500 в 1 мкл, число лейкоцитов от 3,0 до 10,0х10 г/л.

После курса циклоферона отмечалось существенное снижение вирусной нагрузки (в 3,6 раза). Число CD4+ возросло на 62%. Монотерапия циклофероном оказала положительное стабильное влияние на изученные показатели у пациентов.

Определенный интерес представляют результаты многолетнего наблюдения больных ВИЧ-инфекцией, которые получали длительно циклоферон в своеобразном профилактическом режиме с целью стабилизации процесса и профилактики прогрессирования заболеваний.

В 1998 году на базе Российского научно-методического Центра по профилактике и борьбе со СПИД (руководитель член-корр. АМН В. В. Покровский) была изучена динамика суррогатных маркеров ВИЧ-инфекций (уровень CD4+) и вирусная нагрузка у больных ВИЧ-инфекцией при лечении циклофероном.

Оценка достоверности полученных результатов проводилась с помощью непараметрических критериев (критерий знаков, максимум-критерий, критерий Вилкоксона для сопряженных совокупностей).

В испытуемую группу вошли 10 взрослых больных ВИЧ-инфекцией в стадии первичных проявлений по Российской классификации ВИЧ-инфекции (В. И. Покровский, 1989 г.). Результаты исследования уровня CD4-лимфоцитов представлены в таблице и на рисунке, из которых видно, что после первых четырех недель исследования наметилась тенденция к повышению среднего уровня CD4-лимфоцитов, которое к 12-й неделе стало статистически достоверным. Это повышение сохранилось до конца исследования, несмотря на