Контрацептивы нового поколения

Гормональнальная контрацепция занимает одно из ведущих мест среди методов регулирования рождаемости.

Качественный и количественный состав контрацептивов продолжает совершенствоваться. Арсенал контрацептивных препаратов постоянно расширяется и врачу трудно выбрать оптимальный контрацептив для конкретной пациентки.

Наибольшее распространение в нашей стране и за рубежом получили монофазные эстроген-гестагенные оральные контрацептивы (ОК) нового поколения, содержащие новый гестагенный компонент (норгестимат, дезогестрел, гестоден).

OK нового поколения имеют следующий состав: препарат “силэст” содержит 35 мкг этинилэстрадиола и 250 мкг норгестимата, “марвелон” - 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела, “фемоден” - 30 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена.

В настоящее время продолжаются исследования с целью уточнения потенциального положительного и отрицательного влияния ОК, особенно при длительном применении низкодозированных препаратов женщинами различного возраста.

Высказываются опасения относительно возможной взаимосвязи применения стероидов и возникновения рака, поэтому ВОЗ инициировала крупное международное исследование, целью которого было уточнение вопроса о влиянии гормональных контрацептивов на риск возникновения рака молочной железы, шейки матки, эндометрия, яичников и печени. Исследования установили и подтвердили, что ОК защищают от рака эндометрия и яичников, и что их защитное действие проявляется приблизительно в равной степени, как в развитых, так и в развивающихся странах.

По крайней мере в 10 крупных исследованиях показано, что использование ОК снижает риск рака яичников примерно в 2 раза. Результаты большинства исследований свидетельствуют, что защитный эффект сохраняется в течение нескольких лет после прекращения приема ОК. Снижение смертности от рака яичников у женщин моложе 55 лет, вероятно, связано именно с приёмом ОК.

В исследованиях ВОЗ установлено незначительное увеличение риска среди женщин, применяющих ОК, в развивающихся странах и отсутствие увеличения риска среди женщин, применяющих ОК, в развитых странах. Некоторые данные указывают на то, что приём низкодозированных ОК, широко применяемых сегодня, сопряжен с меньшим риском развития рака молочной железы по сравнению с использованием высокодозированных ОК, которые были распространены ранее.

На основании имеющихся в настоящее время данных, касающихся применения ОК и риска развития рака молочной железы, Комитет Института медицины США принял решение провести оценку этого вопроса и ВОЗ не рекомендовала вносить изменения в принятую ныне практику назначения ОК .

У женщин, принимающих ОК, отмечается меньше доброкачественных заболеваний молочной железы, чем у тех, кто не использует ОК.

В нескольких исследованиях было высказано предположение о том, что длительное применение ОК может способствовать увеличению риска возникновения рака шейки матки. Такая взаимосвязь не доказана прежде всего ввиду противоречивости данных и невозможности исключения в ходе исследования вероятного влияния других факторов, особенно сексуального поведения. Отчет ВОЗ о последних исследованиях показал, что применение ОК в течение более 5 лет может приводить к незначительному увеличению относительного риска, однако неясно, связано ли это с биологическим взаимодействием или же с влиянием комплекса факторов. Остается неясным, как ОК могут взаимодействовать с вирусом папилломы человека (который в сильной степени связывают с возникновением рака шейки матки).

Оживленно обсуждается возможное атерогенное действие ОК. Известно, что атерогенные влияния ОК контролируются эстрогенами.

В 1968 г. в трех больших исследованиях - двух в Великобритании (the Roal College of General Practitioners - RCGP и Oxford/Family Planning Association - FPA) и одного в США (Puget Sound) - были получены данные, свидетельствующие, что высокие дозы эстрогенов связаны с риском тромбоза.

По результатам этих первых исследований Брестонский комитет по безопасности лекарственных средств рекомендовал в 1969 г. ограничить максимальную дозу содержания эстрогена 50 мкг в 1 таблетке. До недавних пор эта рекомендация была принята во всем мире. В настоящее время максимальное рекомендуемое содержание эстрогенов в низкодозированных препаратах не должно превышать 35 мкг.

Хотя в ранних исследованиях по изучению взаимосвязи приема ОК и риска развития сердечно-сосудистых заболеваний было обнаружено некоторое увеличение такого риска, эти результаты не могут быть применимы к современным ОК. Во-первых, данные ранних исследований касались препаратов с высоким содержанием эстрогена. Во-вторых, методики исследований стали более совершенными, что позволило при их проведении учитывать большее число факторов, чем раньше. Кроме того, благодаря улучшению качества проведения медицинских осмотров, уменьшилась вероятность назначения ОК женщинам, имеющим противопоказания.

В отличие от большинства ранних исследований, которые выявили увеличение риска инфаркта миокарда у женщин, применяющих ОК, по сравнению с теми, кто их не применяет, исследования последних лет не показали какой-либо существенной зависимости между применением ОК и возможностью возникновения инфаркта миокарда. Авторы высказали предположение, что различия в результатах исследований могут быть обусловлены применением низкодозированных ОК, а также с изменениями в практике их назначения, связанными с более тщательным обследованием женщин на предмет выявления противопоказаний. Авторами был сделан вывод о том, что при таком подходе любой повышенный риск, который может иметь место, по всей вероятности, снизится в 2 раза, и ему будут подвержены главным образом женщины, применяющие высокодозированные ОК.

Хотя прежде и не наблюдалось увеличения риска развития цереброваскулярных заболеваний (инсульт) у женщин, применявших ОК, в настоящее время все же можно говорить о небольшом риске. Наиболее высокий риск возникновения инсульта отмечается у курящих женщин старше 35 лет, риск значительно ниже у женщин, принимающих низкодозированные препараты.

У большинства женщин при приеме ОК отмечается очень незначительное повышение как систолического, так и диастолического артериального давления (АД), но эти колебания не выходят за пределы нормы. Высоко-дозированные ОК увеличивают систолическое АД в среднем на 5 - 6 мм рт. ст. и диастолическое - на 2-3 мм рт. ст. После прекращения приема ОК АД возвращается к прежнему уровню. У женщин с предшествующим повышением АД применение ОК с малыми дозами эстрогенов и гестагенов не сопровождается развитием гипертензии.

Прием ОК может вызвать небольшие изменения углеводного обмена, гемостаза и, главным образом, липидного обмена, поэтому позже внимание исследователей было сфокусировано на гестагенном компоненте таблеток. Была отмечена связь между использованием ОК и повышением риска инфаркта миокарда (особенно у женщин старше 35 лет и курящих). Прогестерон вызывает изменения липидного профиля, которые могут быть расценены как неблагоприятные: уменьшение фракции липопротеидов высокой плотности и увеличение фракции липопротеидов низкой плотности. При повышении уровня холестерина липопротеидов низкой плотности может увеличиваться риск коронарной болезни.

При исследовании не было выявлено неблагоприятного воздействия низкодозированных ОК на толерантность к глюкозе и другие параметры углеводного обмена. При изучении влияния низкодозированных ОК на метаболизм углеводов через 6 месяцев во всех группах наблюдали небольшое увеличение уровня сахара в крови и ответа на пероральный тест толерантности глюкозы, однако различия не были статистически достоверными. Авторами был сделан вывод, что новые низкодозированные ОК не оказывают существенного побочного влияния на метаболизм углеводов.

Данные об изменении системы гемостаза под влиянием ОК, также противоречивы. Это обстоятельство связано с различными методиками исследования отдельных параметров гемостаза под действием различных ОК с разным содержанием эстрогенного и гестагенного компонентов. Установлено увеличение уровня фибриногена при применении ОК наряду с повышением содержания VII и Х факторов. Данные о содержании V и VII факторов противоречивы. Изменения фибринолитического звена при приеме ОК выражаются в увеличении уровня плазминогена, снижении содержания антитромбина III. Выяснено, что нестероидные эстрогенные препараты не вызывают изменения содержания II, VII, VШ, Х факторов, антитромбина Ш, α2-макроглобулина. Эстрогены в дозировке, соответствующей 50 мкг этинилэстрадиола, оказывают влияние на коагуляционное и фибринолитическое звенья: увеличивается содержание фибриногена, протромбина, VII, VIII, Х факторов и количество тромбоцитов; активность фибринолиза уменьшается за счет снижения эффективности активаторов фибринолиза. Влияние естественных эстрогенов на систему гемостаза выявляется при приеме высоких доз (более 1,25 мг). Изменения гемостаза при приеме ОК похожи на сдвиги при физиологическом течении беременности и являются эстрогензависимыми. Патологического влияния названных изменений не выявлено.

В середине 1980-х годов было предложено несколько прогестагенов нового поколения: дезогестрел, гестоденин, норгестимат. Они характеризуются высокой степенью сродства к рецепторам прогестерона. Это позволило использовать их в низких дозах для обеспечения надежной контрацепции. Их основное преимущество заключается в незначительном воздействии на метаболические показатели, такие как уровень липопротеидов в сыворотке. Новые гестагены повышают или вообще не изменяют количество липопротеидов высокой плотности. Изменение в уровне холестерина, вызываемое большинством применяющихся ОК, обычно незначительное и не прогрессирует. Связь между метаболическими изменениями и клиническими проявлениями еще не установлена и данные о современных низкодозированных препаратах ограниченны. Влияние гестагенов на липиды зависит не только от их химической структуры, дозировки и способа применения, но также и от исходного уровня липидов у каждой пациентки. В связи с этим важно учитывать наследственность. При подборе контрацепции необходимо оценить такие важные факторы риска, как сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания у родителей в возрасте до 50 лет.

Применение ОК связывают с изменениями липидного профиля сыворотки. Гестагены в целом и, в особенности содержащие производные 19-нортестостерона. способствуют увеличению содержания липопротеидов низкой плотности, что может повышать риск атеросклероза. С другой стороны, эстрогены оказывают противоположное действие. Воздействие гестагенов и эстрогенов сбалансировано в комбинированных таблетках с низкими дозами эстрогенов.

Производные 19-нортестостерона наиболее широко используются в гормональной контрацепции. Среди прогестагенов выделяют норэтистероновую группу, куда входят норэтистерон (норэтиндрон), норэтинодрел, этинодиоловый диацетат и линестренол. Все они в организме превращаются в норэтистерон. Метаболизм в печени снижает их биологическую активность на 40%. Более новые 19-норстероиды (дезогестрел, гестоден и норгестимат) не обладают андрогенными свойствами.

Оральные 19-норстероиды сохраняют активность в течение 24 - 36 ч. Они сходны с прогестероном по своему воздействию на эндометрий, а также блокируют секрецию ЛГ, создают вязкость цервикальной слизи и блокируют овуляцию. Продолжительный их прием ведет к атрофии желез эндометрия.

В последние годы опубликованы сообщения о синтезе ряда новых прогестагенных стероидов, также являющихся производными 19-нортестостерона и по химической структуре близких к норгестрелу, - норгестимата, гестодена и дезогестрела.

3-Кето-дезогестрел - гестагеннодействующий метаболит дезогестрела, очень быстро образующийся после приема дезогестрела. В какой степени другие метаболиты, например, 3-кето-5-альфа-дигидродезострел или З-бета-он-дезогестрел, обладают гормональным влиянием, пока неясно. 3-Кето-дезогестрел по сравнению с левоноргестрелом оказывает в 2 раза более сильное гестагенное действие, сильное антиэстрогенное и небольшое андрогенное действие. Соответственно 3-кето-дезогест-реловый прогестиновый эффект сильнее, а его андрогенный эффект слабее, что делает его более избирательным. Ни 3-кето-дезогестрелу, ни левоноргестрелу не присущи глюко- или минералкортикоидные и антимине-ралкортикоидные свойства.

Норгестимат, обмен которого происходит через норгестрел, слабо связывается с рецепторами прогестерона и быстро метаболизируется после приема.

Норгестимат отличается от 3-кето-дезогестрела и гестодена. Кроме устойчивой С-18-метильной группы, имеет две другие подмены, которые нестабильны: С-3-оксигруппы и С-17-ацетат-группы.

Норгестимат быстро превращается в левоноргестрел, возможно, более активный метаболит. Поскольку механизм действия норгестимата явно отличается от такового левоноргестрела, можно предположить, что наряду с норгестиматом действуют его метаболиты. Максимальные концентрации норгестимата или его гормонально-активных метаболитов в сыворотке крови отмечают примерно через 2 ч после приема.

Многие прогестагены имеют слабое сродство к альдостероновому рецептору и могут давать очень слабый антиминералкортикоидный эффект.

В терапевтической дозе антигипертензивный. антиминералкортикоидный эффект демонстрируют натуральный прогестерон, гестоден и 3-кето-дезогестрел. Из-за низких доз, используемых в ОК, прогестагенов-антиминералкортикоидный эффект не имеет клинического значения. Все низкодозированные ОК не влияют на АД. Гестодену не присущ глюко- или минералкортикоидный эффект.

Гестоден, сильнейший в настоящее время гестаген, активно связывается с рецепторами как андрогенов, так и альдостерона. Несмотря на это, его андрогенное действие относительно невелико и он, как и прогестерон, оказывает антиминералкортикоидное действие. Гестогену присущ значительно более сильный антиэстрогенный и гестагенный эффект, чем левоноргестрелу, и небольшой андрогенный эффект, который хотя и соответствует действию левоноргестрела, но при очень низкой дозе не имеет значения.

В отличие от других синтетических гестагенов, гестоден оказывает слабое антиальдостероновое влияние, которое можно сравнить с натрийуретическим действием прогестерона, его эффективность соответствует примерно 20% действия спиронолактона. Гестоден не оказывает эстрогенного или глюкокортикоидного действия.

Во время контрацепции у части женщин в течение 1-3 месяцев применения эстроген-гестагенных контрацептивов возможно возникновение побочных реакций, которые объединяют в симптомокомллекс "псевдобеременности". Возникновение этих побочных реакций обусловлено метаболическими эффектами стероидов, входящих в состав ОК.

Так, появление тошноты, рвоты, головокружения, отеков, обильных менструальноподобных реакций связано преимущественно с влиянием эстрогенного компонента ОК. Такие жалобы, как увеличение массы тела, раздражительность, повышенная утомляемость, депрессия, снижение либидо, появление угрей, чаще связывают с влиянием гестагенного компонента контрацептивов. Некоторые побочные реакции, такие как головная боль, нагрубание молочных желез, межменструальные кровянистые выделения, могут быть результатом воздействия обоих компонентов контрацептивного препарата.

Выраженность побочных реакций, и, следовательно, индивидуальная переносимость гормонального контрацептива, обусловлены, помимо типа и дозы стероидных компонентов в контрацептиве, и сходным состоянием здоровья женщины, использующей этот метод предупреждения беременности. Поэтому в настоящее время возникает необходимость индивидуального подхода к выбору противозачаточных средств у различных групп женщин с учетом возможных осложнений и противопоказаний для этого вида контрацепции.

В серии работ, опубликованных в последние годы, высказывается предположение о том, что потенциальная связь приема современных гормональных контрацептивов с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений реализуется посредством возникновения у пациенток, использующих ОК, нарушений липидного обмена в виде гиперлипидемий. Следовательно, гиперлипидемия на фоне гормональной контрацепции является возможным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений.

Выраженность дислипопротеидемии. развивающейся на фоне гормональной контрацепции, обусловлена степенью снижения содержания липопротеидов высокой плотности и повышения уровня липопротеидов низкой и очень низкой плотности, происходящих под влиянием стероидных компонентов ОК. В связи с этим с целью уменьшения отрицательного влияния гормональных контрацептивов на метаболизм в последние годы созданы ОК, содержащие новые типы гестагенов, обладающие очень слабой андрогенной активностью (дезогестрел, норгестимат, гестоден).

Таким образом, применение гормональных контрацептивов сопровождается изменениями содержания всех классов липопротеидов, обусловленными влиянием как эстрогенного. так и гестагенного компонентов контрацептивов. Эти изменения могут в ряде случаев явиться неблагоприятным преморбидным фоном, предрасполагающим к развитию сердечно-сосудистых осложнений.

В связи с этим представляется необходимым изучение особенностей изменений липидного спектра крови на фоне использования различных современных эстроген-гестагенных препаратов с целью выявления ОК, оказывающих минимальное влияние на липидный обмен пациенток, что позволит уточнить критерии дифференцированного подбора гормональных контрацептивов.

B заключение следует отметитъ, что низко дозированные ОК нового поколения с новыми гестагенными компонентами (норгестимат, дезогестрел, гестоден) являются на сегодняшний день наиболее приемлемыми ОК, с учетом их высокой контрацептивной эффективности, низкой частоты побочных реакций и минимального влияния на метаболические процессы в организме.