Симптомы и лечение аутоиммунного гепатита

Содержание

Аутоиммунный гепатит (АИГ) – неразрешившийся воспалительный процесс хронической природы в печени. Этиология заболевания неизвестна. Болезнь характерна перипортальным или более обширным воспалением, присутствием тканевых аутоантител, гипергаммаглобулинемии.

Распространенность

Аутоиммунный гепатит является редкой болезнью. В странах Северной Америки и Европы показатели заболеваемости составляют 50–200 случаев на миллион населения. В этих регионах АИГ диагностируется у каждого пятого заболевшего хроническим гепатитом. В Японии аутоиммунный гепатит подтверждается у 85% пациентов с хронической формой заболевания.

Патогенез

Заболевание поражает прежде всего организм молодых женщин: соотношение полов составляет 8 к 1. АИГ связан с антигенами комплекса гистосовместимости (HLA, МНС), которые участвуют в процессах иммунорегулирования. Установлена ассоциация аллелей HLA: Al, C4AQ0, DR3, DQ2, В8, DR4, В14.

Есть доказательства значимости дефекта транскрипционного фактора в процессе развития АИГ, а именно – его роль по отношению к иммунологической толерантности. Так как аутоиммунный гепатит возникает не у всех носителей упомянутых аллелей, ученые исследуют роль других триггерных факторов, ответственных за аутоиммунный процесс.

Среди таких факторов:

  • вирусы гепатита (рассматриваются A, B, C);
  • герпесвирусы (HSV-1, HHV-6);
  • вирус Эпштейна – Барр;
  • метаболиты лекарственных средств.

Патологический процесс при АИГ означает дефицит иммунорегуляции. Отмечается понижение Т-супрессорной совокупности лимфоцитов, появление антиядерных антител к липопротеиду печени и к гладким мышцам в крови и тканях. Аутоиммунный гепатит называют «люпоидным гепатитом» из-за частого выявления LE-клеточного феномена с выраженными системными поражениями, как при красной волчанке.

Симптомы

У половины пациентов симптоматика впервые проявляется в диапазоне 10–30 лет, следующий пик случается в постменопаузальный период. У трети больных аутоиммунный гепатит возникает внезапно, при этом клиническая картина неотличима от острого гепатита. Заболевание не разрешается даже через многие месяцы после начала процесса. У некоторых пациентов аутоиммунный гепатит возникает без явных симптомов и единственными проявлениями болезни являются общее недомогание и давящие ощущения в области правого подреберья.

При АИГ наблюдаются поражения печени и симптомы аутоиммунных расстройств:

  • желтуха;
  • гепатомегалия, спленомегалия;
  • аменорея;
  • язвенный колит;
  • кожные сыпи;
  • специфические язвы;
  • миокардит, перикардит;
  • активизируются аминотрансферазы, проявляется диспротеинемия, гипергаммаглобулинемия.
  • часто отмечаются положительные серологические пробы, обнаруживающие антинуклеарные тела, LE-клетки, тканевые антитела к клеткам слизистой желудка, щитовидной железе, почечных канальцев, гладкой мускулатуре.

Существует три разновидности АИГ:

  • 1 тип (анти-SMA, анти-ANA позитивный);
  • 2 тип (анти-LKM-l позитивный);
  • 3 тип (анти-SLA позитивный).

1 тип характерен циркуляцией антинуклеарных аутоантител (в 70–80% случаев) и антигладкомышечных аутоантител (в 50–70% случаев), часто в сочетании с цитоплазматическими антинейтрофильными антителами р-типа. 1 тип может возникнуть в любом возрасте, но при этом характерны возрастные пики (между 10 и 20 годами и в постменопаузальный период). При отсутствии лечения более чем в 40% случаев в течение 3-летнего периода образуется цирроз. В большинстве случаев наблюдается хороший результат терапии кортикостероидами. У пятой части пациентов сохраняется устойчивая ремиссия вслед за отменой иммуносупрессоров.

Для 2 типа характерно наличие анти-LKM-l к почечным и печеночным микросомам. Порой также присутствуют антитела к анти-LC-l (печеночному цитозольному антигену). Течение болезни отличается высокой гистологической и биохимической активностью. Формирование цирроза за период 3 лет происходит вдвое чаще, чем при АИГ 1 типа. У 2 типа резистентность к иммуносупрессии выше, чем у 1 типа. Отмена препаратов приводит к рецидиву гепатита.

3 тип примечателен присутствием антител к панкреатическому и печеночному антигену (анти-LP) и антигену печени (анти-LKM-l).

Кроме традиционных типов АИГ, встречаются нозологические формы, такие как перекрестные аутоиммунные синдромы. Вместе с классическими признаками для них свойственны черты ПСХ (первичный склерозирующий холангит), ПБЦ (первичный билиарный цирроз) или вирусного гепатита в хронической форме.

Причины формирования перекрестных синдромов остаются неизвестными. Имеется предположение о нарушении иммунологической толерантности к аутоантигенам у людей с генетической предрасположенностью, если есть триггерные факторы. Во внимание принимаются 2 патогенетические гипотезы. Первая версия предполагает наличие триггеров, индуцирующих отдельно возникающие аутоиммунные заболевания, которые позднее приобретают характер перекрестного синдрома. Согласно второй версии, разрешающим фактором перекрестного синдрома является генетический фон.

Вопрос о правильности интерпретации хронического гепатита C с выраженной аутоиммунной составляющей, как атипичного проявления аутоиммунного гепатита, не решен. Описаны случаи, когда после нескольких лет течения ПБЦ, при отсутствии провоцирующих факторов, отмечалось: увеличение уровня трансаминаз, появление в высоком титре ANA, исчезновение AMA (антимитохондриальных антител). Также известны случаи, когда аутоиммунный гепатит трансформируется в ПСХ.

Изучена ассоциация между хроническим гепатитом С и внепеченочными проявлениями. Для большинства синдромов и заболеваний, отмечаемых при HCV-инфекции, наиболее вероятным признается иммунный патогенез. При этом многие его механизмы до конца не установлены. Компонентами предполагаемых и доказанных иммунных механизмов являются:

  • поликлональная пролиферация лимфоцитов;
  • возникновение аутоантител;
  • секреция цитокинов;
  • отложение иммунных комплексов.

При хроническом гепатите С иммуноопосредованные синдромы и болезни возникают в 23% случаев. Аутоиммунные проявления свойственны при гаплотипе HLA DR4. Последний ассоциируется с внепеченочными симптомами и при аутоиммунном гепатите. Это является подтверждением триггерного влияния вируса на развитие аутоиммунных процессов у людей с генетической предрасположенностью. Взаимосвязей между генотипом вируса и регулярностью аутоиммунных проявлений не выявлено.

Диагностика

Диагностические мероприятия нацелены на выявление:

  • анти-LKM – антитела к почечным и печеночным микросомам;
  • ANA – антинуклеарные антитела;
  • LP – антитела к растворимым печеночно-панкреатическим антигенам;
  • SLA – антитела к растворимым антигенам печени;
  • SMA – антитела к клеткам гладких мышц;
  • антител к антигенам мембраны гепатоцитов.

Для постановки диагноза необходим комплекс факторов:

  • отсутствие в анамнезе алкоголизма, приема гепатотоксических препаратов;
  • отсутствие гемотрансфузий, сывороточных маркеров вирусной инфекции;
  • повышенные в 1,5 раза по сравнению с нормальными уровни IgG и гамма-глобулинов;
  • титры LKM-1, SMA, ANA – 1:88 у взрослых и свыше 1:20 у детей;
  • значительный рост активности АлАТ и АсАТ и слабее выраженное возрастание щелочной фосфатазы.

В 95% случаев основным диагностическим маркером у больных ПБЦ является выявление AMA. В 71% случаев находят ANA и в 37% – SMA и прочие аутоантитела. Чаще всего синдром определяется как аутоиммунный холангит без специфических черт, из-за чего предполагается секреция AMA в допороговых количествах.

Истинный перекрестный синдром имеет смешанную картину обеих болезней и отмечается у 9% пациентов с ПБЦ.

Диагноз «перекрестный синдром» у больных с доказанным ПБЦ ставится, если присутствуют 2 из 4 указанных критериев:

  • 5 или более норм АлАТ;
  • 2 и более норм IgG;
  • SMA в титре > 1: 40;
  • в биоптате – некрозы (перипортальные ступенчатые).

Установлена ассоциация синдрома АИГ/ПБЦ с DR4, DR3 и HLA В8. В сыворотке крови выявляются аутоантитела с комбинацией SMA, АМА, ANA. Регулярность обнаружения AMA у пациентов с аутоиммунным гепатитом – 25%, при этом их титр редко находится на уровне диагностических значений. AMA при аутоиммунном гепатите не имеют специфичности для ПБЦ, однако иногда отмечается продуцирование антител к антигенам внутренних мембран митохондрий M2.

Существует вероятность ложнопозитивного результата исследования на AMA, если используется методика непрямой иммунофлюоресценции, поскольку имеется похожая флюоресцентная картина с анти-LKM-l.

Сочетание ПБЦ и аутоиммунного гепатита наблюдается прежде всего у взрослых, а перекрестный синдром фиксируется в основном у детей.

Начальная стадия АИГ/ПСХ обозначается биохимическими и клиническими чертами аутоиммунного гепатита, а симптомы ПСХ добавляются позднее. В развернутой стадии вкупе с гистологическими и серологическими симптомами АИГ обнаруживают фиброзную патологию желчных протоков в печеночном биоптате и биохимический синдром холестаза.

Похожие статьи

Как и при изолированном ПСХ, методикой диагностики является холангиография (чрескожная чреспеченочная, ретроградная эндоскопическая, магнитно-резонансная), позволяющая найти кольцевидные мультифокальные структуры внепеченочных и внутрипеченочных желчных протоков. Поскольку холангиографическая картина при изолированном характере поражения мелких протоков должна быть нормальной, решающее значение имеет биопсия печени. Патология мелких внутрипеченочных проток в начале заболевания заключается в пролиферации и отеке в портальных трактах, зачастую с фиброзирующим перихолангитом. Также наблюдается перипортальный гепатит с мостовидными или ступенчатыми некрозами и лимфомакрофагальной инфильтрацией перипортальной или портальной областей.

Критерии для диагностирования перекрестного синдрома аутоиммунного гепатита/первичного склерозирующего холангита:

  • ассоциация с язвенным колитом наблюдается реже, чем в случае с ПСХ;
  • очень редка ассоциация с болезнью Крона;
  • повышенная концентрация IgG;
  • повышение АсАТ, АлАТ,
  • рост ЩФ (в 50% случаев);
  • обнаружение SMA, ANA, pANCA в сыворотке;
  • гистологическая картина первичного склерозирующего холангита и реже – аутоиммунного гепатита, или комбинация симптомов.

При АИГ гистологическое исследование обычно выявляет картину хронического гепатита. Типичные симптомы: высокий уровень плазматических клеток в инфильтрате портальных трактов и очагах некроза гепатоцитов, а также некрозы паренхимы. Лимфоциты часто создают лимфоидные фолликулы в портальных трактах, гландулярные структуры образуются перипортальными гепатоцитами. Изменения в гепатоцитах проявляются в жировой или гидропической дистрофии.

Истинный перекрестный синдром характерен ступенчатыми некрозами вместе с деструкцией желчных протоков и перидуктулярной инфильтрацией портальных трактов.

Обнаружение сывороточных аутоантител (в 40–68% случаев) является отражением феномена аутоиммунизации, возникающего при HCV-инфекции. Аутоантитела включают анти-LKM-l, SMA, ANA, pANCA, антифосфолипидные, анти-ASGP-R, антитиреоидные, ревматоидный фактор и прочие. Обычно титры указанных антител меньше диагностических значений для иммунных патологий.

Изучение антител к HCV проводится с использованием иммуноферментного анализа второго поколения (или выше). Желательно подтверждение данных рекомбинантным иммуноблоттингом.

Лечение аутоиммунного гепатита

К абсолютным показаниям, указывающим на необходимость лечения АИГ, относятся:

  • клинические симптомы;
  • развитие патологического процесса;
  • гамма-глобулины > 2 норм;
  • АсАТ > 5 норм;
  • АлАТ > норм;
  • обнаружение гистологическим методом мультилобулярных или мостовидных некрозов.

К относительным показаниям относятся:

  • гамма-глобулины < 2 норм;
  • перипортальный гепатит;
  • умеренная симптоматика;
  • АсАТ от 3 до 9 норм.

При бессимптомном течении декомпенсированного цирроза печени с кровотечением в пищеводе, при АсАТ < 3 норм, гистологических признаках портального гепатита, выраженной цитопении, неактивном циррозе – лечение не проводится.

Патогенетическая терапия проводится глюкокортикостероидами, которые замедляют патологический процесс в печени, благодаря иммуносупрессивноному воздействию на К-клетки, увеличению активности Т-супрессоров, понижению активности аутоиммунных процессов против гепатоцитов.

Препараты выбора – Метилпреднизолон или Преднизолон.

Дозировки преднизолона (по неделям):

  • 1 – 60 мг (иногда достаточно 50 мг);
  • 2 – 40 мг;
  • 3 и 4 – 30 мг.
  • поддерживающая – 20 мг.

Лечение с помощью поддерживающих доз осуществляется длительно: от полугода до 2 лет, а в некоторых случаях – пожизненно.

После перехода к поддерживающей дозировке необходимо начать альтернирующую терапию, которая состоит в удваивании дозы Преднизолона, принимаемого через день. Это позволит избежать угнетения надпочечников.

Глюкокортикостероиды имеют противопоказания:

  • диабет;
  • остеопороз;
  • артериальная гипертензия;
  • кушингоидный синдром;
  • постменопауза.

Вместе и Преднизолоном назначается Азатиоприн. Лечебный курс длится от 1,5–6 месяцев, а в отдельных случаях до 2 лет.

Показаниями, указывающими на необходимость пересадки печени, являются неэффективность лечения на протяжении 4 лет, регулярные рецидивы, побочные явления цитостатической и стероидной терапии. Прогноз пересадки обычно благоприятный – выживаемость в течение 5 лет превышает 90%.

При истинном перекрестном синдроме действенны кортикостероидные препараты, что при неопределенном диагнозе дает возможность пробного назначения (на 3–6 месяцев) Преднизолона в количествах, используемых для лечения аутоиммунного гепатита. Доказана высокая результативность комбинирования преднизолона с УДКХ (Урсосан), что ведет к полной ремиссии.

Вслед за наступлением индукции ремиссии необходима поддерживающее лечение УДКХ (10–15 мг/кг ежесуточно) и Преднизолоном (10–15 мг) неопределенно продолжительный период. Отмена препаратов осуществляется при исчезновении признаков болезни. В случае неэффективности Преднизолона назначается терапия Азатиоприном.

Эффективность иммуносупрессоров в лечении синдрома АИГ/ПСХ оспаривается. Последние исследования свидетельствуют, что при терапии иммуносупрессорами уровень смертности или трансплантаций превышает 30% (при изолированном аутоиммунном гепатите – 8%).

Возможности применения Азатиоприна и кортикостероидов у пациентов с ПСХ ограничены, поскольку у них повышены риски билиарного сепсиса и остеопороза.

УДХК назначают при синдроме АИГ/ПСХ в количестве 15–20 мг/кг. Возможно комбинирование Урсосана с Преднизолоном. При отсутствии эффекта Преднизолон необходимо отменить, а дозировки УДКХ повысить.

Терапия верифицированной HCV-инфекции при выраженной аутоиммунной составляющей отличается трудностями. Применение интерферона, являющегося индуктором аутоиммунных реакций, способно стать причиной ухудшения самочувствия пациента и привести к фульминантной печеночной недостаточности.

Некоторые исследователи рекомендуют кортикостероиды при титрах SMA или ANA 1:320, а при слабой выраженности аутоиммунного компонента и наличии сывороточной HCV РНК – советуют интерферон. Другие авторы указывают на хорошие результаты от применения иммуносупрессивных средств (Азатиоприна и Преднизолона) при выявленной HCV-инфекции и аутоиммунном компоненте.

Итак, схемы лечения при HCV-инфекции с аутоиммунной составляющей подразумевают координацию с титрами аутоантител и иммуносупрессивную терапию для подавления аутоиммунного компонента и последующее использование интерферона.

Если решено начать интерферонотерапию, за пациентами, относящимися к группам риска, осуществляется наблюдение в течение всего периода лечения. Терапия интерфероном даже у пациентов с отсутствием аутоиммунного компонента может привести к возникновению аутоиммунных синдромов.

Выраженность синдромов колеблется от бессимптомного возникновения аутоантител до полной клинической картины аутоиммунного заболевания в классической интерпретации. У 33–87% пациентов с хроническим гепатитом С в результате интерферонотерапии появляется хотя бы один вид аутоантител. Наиболее распространенным (20–25% случаев) последствием является нарушение функциональности щитовидной железы, проявляющееся в виде гипер- или гипотиреоидизма.

Прогноз

Аутоиммунный гепатит при отсутствии лечения имеет неблагоприятный прогноз: выживаемость в течение 5 лет не выше 50%, а для 10 летнего периода – 10%. Своевременно начатое лечение позволяет увеличить выживаемость в перспективе 20 лет до 80%