Ингибиторы дипептидилпептидазы-4: новые возможности эффективной и безопасной оптимизации углеводного обмена у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа

Гомельский государственный медицинский университет

Gomel State Medical University, Belarus

Inhibitors of dipeptidyl peptidase 4: new possibilities of effective

and safe optimization of carbohydrate metabolism in patients with type 2 diabetes mellitus

Резюме. Представлены результаты современных клинических исследований эффективности и безопасности применения ситаглиптина с позиций доказательной медицины. Назначение ингибитора дипептидилпептидазы-4 ситаглиптина у пациентов в качестве монотерапии при впервые выявленном сахарном диабете 2-го типа (СД 2), а также в виде комбинации в сочетании с метформином, препаратами сульфонилмочевины или глитазонами позволяет достоверно улучшить показатели углеводного обмена без риска гипогликемических реакций и увеличения массы тела. Ситаглиптин является препаратом выбора у пациентов с СД 2, особенно в случае использования у пожилых лиц и у пациентов с высоким риском гипогликемии. Благодаря дополнительным внепанкреатическим свойствам препарата по положительному влиянию на показатели липидного обмена, повышенные уровни систолического артериального давления и показатели активности стеатогепатита ситаглиптин имеет преимущество перед стандартной сахароснижающей терапией. Доказанная безопасность в плане снижения риска гипогликемии, возможность восстанавливать функцию ,бета-клетки и снижать показатели инсулинорезистентности наряду с нейтральным влиянием на вес пациента делает ситаглиптин препаратом выбора как у пациентов с впервые выявленным СД 2, так и имеющим предыдущую историю назначения стандартной сахароснижающей терапии.

Ключевые слова: ситаглиптин (Янувия), ингибиторы дипептидилпептидазы-4, сахарный диабет 2-го типа.

Summary. In the article there are the results of modern clinical studies of sitagliptin from the standpoint of evidence-based medicine. The use of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with first identified type 2 diabetes mellitus and in combination with metformin, sulphonylurea drugs or glitazones lets to improve the indicators of carbohydrate metabolism without the risk of hypoglycemic reactions and weight gain. Sitagliptin is the drug of choice in patients with type 2 diabetes mellitus, especially in elderly patients and in patients with the high risk of hypoglycemia. Due to additional non-pancreatic properties of the drug (positive influence on lipid metabolism, increased level of systolic blood pressure and activity of steatohepatitis) it has an advantage over standard antidiabetic therapy.

There was proved the safety of sitagliptin in risk reduction of hypoglycemia, the possibility to restore the function of beta -cell and reduce the indices of insulin resistance with neutral influence on body weight. It makes sitagliptin the drug of choice in patients with first identified type 2 diabetes mellitus and in those who were prescribed the standard antidiabetic therapy earlier.

Key words: sitagliptin (Januvia), DPP-4 inhibitors, type 2 diabetes mellitus.

Патофизиология сахарного диабета 2-го типа (СД 2) является комплексной и включает в себя много аспектов. В настоящее время комбинация метформина и модификация образа жизни – терапия первой линии. Однако в связи с прогрессирующим характером СД 2 часто становитс я неизбежным применение других методов лечения [1]. Это привело к разработке нового направления в диабетологии – терапии на основе изучения инкретиновой системы, нарушение регуляции которой играет важную роль в патогенезе СД 2. Основной точкой приложения эффекта инкретинов на углеводный обмен является усиление биосинтеза и секреции инсулина в результате действий двух ключевых гормонов, глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) [2]. GLP-1 и GIP, как и другие инкретиновые гормоны, высвобождаются в желудочно-кишечном тракте в ответ на пероральный прием веществ, содержащих глюкозу. У здоровых людей инсулиновая секреция возрастает в значительно более высоком диапазоне после приема раствора глюкозы внутрь, чем после внутривенного введения, что и является наиболее убедительным доказательством наличия потенцирующего эффекта инкретинов (рис. 1).

У лиц с СД 2 ответная секреция инсулина на пероральный прием глюкозы практически идентична реакции на внутривенное введение, что свидетельствует о нарушенной секреции и/или рецепции инкретинов у этой категории пациентов. Восстановление нарушений в инкретиновой системе с помощью ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) или агонистов GLP-1 рецепторов может служить примером успешной реализации новой идеи в улучшении гликемических показателей у пациентов с СД 2 [4]. С помощью этих современных методов лечения появляются новые возможности и перспективы терапии, и вместе с этим возникают вопросы о конкретной точке приложения данного подхода у пациентов в практической диабетологии. Цель настоящей публикации – оценка преимущества, эффективности и возможных ограничений в применении нового класса таблетированных сахароснижающих препаратов – ингибиторов ДПП-4.

Фармакологические аспекты действия ингибиторов ДПП-4

Наиболее значимым инкретиновым регулятором углеводного обмена является GLP-1. Высвобождаясь в кровь из L-клеток терминального отдела подвздошной кишки, GLP-1 стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина из ?-клеток поджелудочной железы и одновременно супрессирует высвобождение глюкагона. Таким образом, с одной стороны GLP-1 обладает гипогликемизирующим действием только при повышенной гликемии, а с другой – снижает уровень инсулинорезистентности. Благодаря своему свойству эффективно восстанавливать первую фазу секреции инсулина, GLP-1 оказывает действие не только на тощаковую гликемию, но и на постпрандиальную. Однако период полужизни G LP-1 составляет всего около 1,5 мин, после чего происходит его быстрая инактивация с помощью фермента ДПП-4. Единственная возможность увеличить физиологический уровень GLP-1 – применение химического класса ингибиторов ДПП-4. В настоящее время в мире одобрено применение нескольких представителей класса, однако наибольший период клинического наблюдения имеет ситаглиптин. Механизм действия ингибиторов заключается в конкурентном связывании трансмембранного гликопротенина, что приводит к увеличению циркулирующего количества инкретиновых гормонов [5]. Поскольку механизм действия ингибиторов ДПП-4 совершенно различен от точек приложения препаратов сульфонилмочевины, глитазонов и метформина, ситаглиптин может выступать как в качестве первой линии лечения в виде монотерапии, так и в комбинации с бигуанидами и всеми остальными известными таблетированными сахароснижающими препаратами.

Клинические аспекты применения ситаглиптина в компенсации

углеводного обмена

В клинической практике основным долгосрочным показателем компенсации углеводного обмена является уровень гликированного гемоглобина HbA1c. Применение ситаглиптина в качестве монотерапии у впервые выявленных пациентов с СД 2 приводит к значимому по сравнению с плацебо снижению уровня HbA1c в течение первых 24 недель (рис. 2).

Следует отметить, что величина ответного снижения HbA1c значительно отличается от исходных показателей углеводного обмена. В исследовании Aschner et al. было показано, что у пациентов с исходно высокими значениями HbA1c достигнуто наибольшее снижение гликированного гемоглобина по сравнению с общей группой исследования.

В современных клинических протоколах первой линией терапии у пациентов с СД 2 рекомендовано использование метформина. В случае отсутствия компенсации в течение 3 месяцев на фоне лечения и модификации образа жизни необходимо принятие решения о назначении второй линии фармакотерапии. Препаратом выбора для комбинированного лечения с метформином может быть ситаглиптин по нескольким причинам. Прежде всего, назначение ингибитора ДПП-4 в качестве второго препарата позволяет дополнительно снизить уровень HbA1c. При применении комбинации метформина и ситаглиптина происходит дальнейшее снижение массы тела пациентов, что весьма актуально для уменьшения висцерального ожирения и снижения риска развития кардиоваскулярной патологии. Важный аспект действия ситаглиптина – его влияние на показатели инсулинорезистентности и функцию ?-клетки. Вариантом клинического доказательства указанных свойств ситаглиптина является расчет специальных коэффициентов. Индекс HOMA-IR относится к показателю инсулинорезистентности и рассчитывается как произведение тощаковой гликемии (ммоль/л) на уровень инсулина (μU/мл) разделенное на 22,5. С увеличением значения HOMA-IR можно судить о выраженности инсулинорезистентности у пациента. Другим важным показателем является индекс HOMA-бета, который характеризует функционирование бета-клетки и равен произведению 20 на базальный уровень инсулина (μU/мл) деленному на тощаковую гликемию (ммоль/л) минус 3,5 [7]. Результаты клинической оценки эффективности комбинации метформина с ситаглиптином представлены на рис. 3.

Основной критерий безопасности сахароснижающего препарата – его влияние на риск развития нежелательной гипогликемии. Исходя из особенностей воздействия GLP-1 на секрецию инсулина, развитие гипогликемии теоретически маловероятно ввиду того факта, что стимуляция бета-клетки инкретинами прекра щается при снижении гликемии в сыворотке крови ниже 3,5–3,2 ммоль/л. Тем не менее, необходимы убедительные клинические доказательства безопасности применения ингибиторов ДПП-4. В рамках данной публикации был проведен метаанализ шести рандомизированных исследований, где оценивались все случаи гипогликемии на фоне приема ингибиторов ДПП-4. В качестве сравнения был выбран метформин с наименьшим риском гипогликемий среди всех существующих в настоящее время таблетированных препаратов. Результаты метаанализа представлены на рис. 4.

Таким образом, ингибиторы ДПП-4 обладают наименьшим риском развития гипогликемий и могут быть препаратом выбора у пациентов, где назначение безопасной сахароснижающей терапии имеет исключительное значение (проживающие в одиночестве, с дефицитом массы тела, пациенты преклонного возраста, водители и управляющие механизмами).

Влияние сахароснижающей терапии ситаглиптином на факторы риска

сердечно-сосудистых заболеваний

Согласно эпидемиологическим данным, показатели заболеваемости СД 2 и сердечно-сосудистой патологией имеют схожие темпы роста. Во многом это объясняется общностью патогенетических механизмов развития этих двух заболеваний, включающих наличие висцерального ожирения с преобладанием инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. На опыте проведенных международных крупномасштабных исследования ACCORD и ADVANCE было показано, что ключевыми факторами риска сохраняющейся высокой смертности среди пациентов с СД 2 являются гипогликемия и избыточная масса тела. Ввиду вышеизложенного перед врачом стоит задача выбора эффективного сахароснижающего препарата с минимальным риском гипогликемии и негативным влиянием на увеличение массы тела. В таблице приведен сравнительный анализ таблетированных препаратов, разрешенных к применению в Республике Беларусь, с точки зрения рациональности применения у пациентов с СД 2 и кардиоваскулярной патологией.

Суммарная таблица оценки влияния таблетированных сахароснижающих препаратов

на клинико-лабораторные показатели у пациентов с СД 2