Гиперпаратиреоз

Гиперпаратиреоз (синдром Бернета, фиброзная генерализованная остеодистрофия, фиброзно-кистозный остит) — заболевание, характеризующееся повышенной секрецией паратиреоидного гормона (паратгормона), приводящей к генерализованному нарушению кальциевого, фосфатного и костного метаболизма. Встречается с частотой 1 случай на 1000 человек. Наиболее часто заболевание встречается среди взрослых людей в возрасте 30-50 лет, но болезнь выявляется и у детей младшего возраста, и пожилых лиц.

Этиология и патогенез

Паращитовидные железы - железы внутренней секреции небольшого размера, обычно представлены двумя парами: верхней и нижней. Иногда паращитовидные железы располагаются в ткани щитовидной или вилочковой железы и в перикарде. Суммарная масса желез — около 0,05-0,3 г. Продуктом внутрисекреторной деятельности паращитовидных желез является паратиреоидный гормон (паратгормон, ПТГ ). Паратгормон и витамин Д являются главными регуляторами кальциевого и фосфорного гомеостаза. Основными эффектами паратиреоидного гормона являются быстрая мобилизация кальция и фосфата из костной ткани и длительное ускорение его резорбции, повышение реабсорбции кальция и уменьшение реабсорбции фосфата в почечных канальцах, усиление всасывания кальция в кишечнике.

Причиной гиперпаратиреоза являются солитерные аденомы. Поражение одной железы выявляют у 85% (81% — аденома и 4% — рак), а гиперплазия всех желез — у 15% больных. Масса аденом обычно составляет 0,5-5 г, но иногда они имеют массу 10-25 г. Гиперпаратиреоз может быть семейным и является частью полигландулярной патологии эндокринной системы.

Выделяют различные синдромы множественной эндокринной неоплазии (МЭН).
  • Синдром МЭН I типа включает гиперпаратиреоз, опухоли гипофиза и клеток поджелудочной железы, приводящие к пептическим язвам (синдром Золлингера-Эллисона).
  • Синдром МЭН II типа включает гиперпаратиреоз, феохромоцитому и медуллярный рак щитовидной железы.

Все синдромы МЭН наследуются аутосомно-доминантно и характеризуются высокой пенетрантностью. В половине случаев множественная эндокринная неоплазия возникает спорадически, то есть обусловлена вновь появившейся мутацией в половых или соматических клетках. Генеалогические, цитогенетические и молекулярно генетические исследования выявили мутации, лежащие в основе известных типов МЭН. В семьях с МЭН риск превышает 75%. Увеличенная секреция паратиреоидного гормона усиливает остеокластические процессы, сопровождающиеся гиперкальциемией и гиперкальциурией.

Симптомы

У половины больных с легкой гиперкальциемией клинические симптомы отсутствуют. Гиперпаратиреоз развивается медленно и вначале характеризуется общими неспецифическими симптомами (слабостью, адинамией, утомляемостью). При прогрессировании заболевания выявляются специфические синдромы гиперпаратиреоза, к которым относятся поражения почек, костей, центральной нервной системы, мышц, желудочно-кишечного тракта и суставов.

Поражение почек обусловлено повышенным выделением кальция с мочой. Характерно рецидивирующее камнеобразование или образование крупных коралловых камней. Камни состоят из оксалата или фосфата кальция, могут вызывать обструкцию мочевыводящих путей, способствовать развитию инфекции и нарушать функцию почек. При поражении дистальных канальцев почек развивается нефросклероз, который вызывает задержку выведения фосфата.

Поражение костей проявляется кистозно-фиброзным остеитом, характеризующимся замещением нормальных элементов кости и костного мозга фиброзной тканью. Возможны субпериостальная резорбция утолщений пальцевых фаланг и дистальных частей ключиц и появление мелких "дырчатых" повреждений на черепе (паратиреоидная остеодистрофия). Симптомы скелетных поражений: боли в костях, переломы, припухание и деформация в области пораженных костей. Развивается деминерализация скелета с образованием в тяжелых случаях кист костей и "бурых опухолей". При рентгенографии выявляют генерализованный остеопороз.

Со стороны центральной нервной системы отмечают эмоциональную неустойчивость и заторможенность. При выраженном гиперпаратиреозе наблюдаются отклонения в умственной деятельности, иногда нарушения проявляются слабостью, быстрой утомляемостью и атрофией мышц.

Гиперкальциемия при гиперпаратиреозе нередко имеет желудочно-кишечные симптомы: боли в животе, анорексию, похудание, тошноту, рвоту, запоры. Часто у больных гиперпаратиреозом развиваются нарушения функции желудка, язвенная болезнь и панкреатит.

Диагностика

Лабораторные данные. В случае первичного гиперпаратиреоза при наличии гиперкальциемии выявляют повышение уровня паратиреоидного гормона в крови (норма 4-9 мкэкв/мл). При других причинах повышения концентрации кальция в сыворотке крови обычно выявляют снижение ПТГ. Но у некоторых больных с аденомами паращитовидных желез уровень ПТГ может быть нормальным или сниженным. В таких случаях необходимы дополнительные исследования.

Гиперкальциемия — наиболее частый признак первичного гиперпаратиреоза. В норме содержание общего кальция в сыворотке крови составляет 8,9-10,3 мг% (2,33-2,57 ммоль/л), свободного — 4,6-5,1 мг% (1,15-1,27 ммоль/л). Часто наблюдается гиперкальциурия. В норме суточная экскреция кальция составляет 0-250 мг/сут (0-6,25 ммоль/сут). Однако ПТГ способствует реабсорбции кальция, поэтому у трети больных его экскреция может быть нормальной.

Нередко выявляют при гиперпаратиреозе гипофосфатемию (норма фосфата в сыворотке крови 2,5-4,5 мг% (0,81-1,45 ммоль/л)), но при развитии почечной недостаточности уровень фосфата в сыворотке может быть нормальным. Характерно для гиперпаратиреоза увеличение отношения хлоридов к фосфатам в результате увеличения содержания Cl – в сыворотке. Активность щелочной фосфатазы сыворотки повышена только у больных со значительной костной патологией (норма 38-126 МЕ/л).

Инструментальные исследования. УЗИ, КТ, МРТ и радионуклидное сканирование позволяют выявить аденомы паращитовидных желез в 60-80% случаев.

Дифференциальный диагноз. Гиперкальциемия, кроме первичного гиперпаратиреоза, может быть вызвана злокачественными опухолями, которые являются второй по частоте причиной гиперкальциемии у взрослых. К ним относятся злокачественные опухоли с метастазами в кости (например, рак молочной железы), приводящие к гиперкальциемии в результате усиленной резорбции кости. Вторая группа опухолей (легкого, почки) приводит к гиперкальциемии опосредованно, вырабатывая относящиеся к паратиреоидному гормону пептид (ПТГ-П ) — гуморальный фактор. ПТГ-П действует подобно ПТГ и связывается с рецепторами ПТГ, но не определяется с помощью радиоиммунологического исследования ПТГ. ПТГ-П может вызывать биохимические эффекты аналогично ПТГ, включая гиперкальциемию и гипофосфатемию. Повышение уровня ПТГ-П позволяет дифференцировать гиперкальциемию при злокачественных новообразованиях с первичным гиперпаратиреозом.

Гипервитаминоз Д может вызвать гиперкальциемию. Обычно гипервитаминоз Д бывает связан с избыточным употреблением витамина Д, что легко выявляется при расспросе больных. Возможно повышение активного метаболита витамина Д [1,25 (ОН)2 Д], приводящего к гиперкальциемии.

Гиперкальциемия может иметь семейный характер — семейная гипокальциурическая гиперкальциемия, при которой возможна гиперплазия паращитовидных желез, но уровень ПТГ нормальный, а экскреция кальция с мочой низкая. Субтотальная паратиреоидэктомия у таких больных не приводит к уменьшению гиперкальциемии.

Дифференциальный диагноз гиперкальциемии проводят с молочно-щелочным синдромом, развивающимся при употреблении большого количества кальция и всасывания щелочей. Молочно-кислый синдром характеризуется алкалозом и нефрокальцинозом.

Гиперкальциемия может развиваться при гипертиреозе. приеме тиазидовых диуретиков, длительной иммобилизации и выздоровлении после острой почечной недостаточности и выявляется по данным анамнеза, физикального и стандартных лабораторных исследований. У больных с этой патологией уровень ПТГ в сыворотке нормальный.

Лечение

Лечение при гиперпаратиреозе проводят или медикаментозное, или оперативное. Основные задачи лечения — усиление экскреции кальция и торможение его вымывания из костей. Лица старше 50 лет, не имеющие клинических проявлений, с уровнем кальция в сыворотке 11,4-12 мг% и без симптомов прогрессирования заболевания в течение 7-10 лет нуждаются в постоянном наблюдении без медикаментозной терапии.

Медикаментозное лечение применяют при отказе больного от операции, наличии противопоказаний к операции или ее неэффективности. Оно направлено прежде всего на восстановление объема внеклеточной жидкости путем в/в инфузии физиологического раствора. Это нормализует клубочковую фильтрацию и стимулирует экскрецию кальция. В первые сутки возможно введение до 3 — 4 л жидкости. В последующем рекомендуют повышенное (до 2,5 л ежедневно) потребление жидкости. После восстановления объема внеклеточной жидкости с помощью доз фуросемида 20 — 40 мг в/в 2 — 3 раза в сутки, при продолжающейся регидратации увеличивают экскрецию кальция и снижают его уровень в сыворотке. Нельзя назначать тиазидовые диуретики.

При гиперкальциемии широко используют памидроновую и этидроновую кислоты, которые связываются с гидроксиапатитом, блокируют его растворение и снижают активность остеокластов, препятствуя тем самым резорбции костей.

  • Памидроновую кислоту вводят в/в в дозе 60 — 90 мг, разведенную в 1 л физиологического раствора или 5% глюкозы, в течение 2 ч однократно или в несколько приемов в течение 2—4 последующих дней.
  • Этидроновую кислоту вводят в/в в дозе 7,5 мг/кг/сут, разводят в 250 мл физиологического раствора и вводят в течение 2 ч.

Курс лечения — 3—7 дней. Ежедневно измеряют содержание кальция и креатинина в сыворотке. К концу первой недели гиперкальциемия значительно уменьшается и иногда исчезает. Возможны ее рецидивы, требующие повторных курсов лечения. Памидроновая кислота иногда вызывает побочные действия: транзиторную слабо выраженную лихорадку, лимфо- и тромбоцитопении, гипокальциемию, — не требующие специального лечения.

Пликамицин (митрамицин) быстро снижает уровень кальция в сыворотке крови и ингибирует резорбцию костей. Препарат имеет высокую токсичность и поэтому применяется главным образом при гиперкальциемии, обусловленной злокачественными новообразованиями. Пликамицин вводят в дозе 25 мкг/кг массы тела, разведенный в 500 мл 5% глюкозы, в/в однократно в течение 4 — 6 ч. Содержание кальция снижается медленно, достигая минимума через 3 — 4 сут. Длительность действия препарата 10-15 сут. Побочные эффекты — тромбоцитопения, некроз клеток печени с повышением ЛДГ и АСТ, кровоточивость, азотемия, протеинурия и гипокалиемия. При рецидиве гиперкальциемии введение пликамицина можно повторить.

Кальцитонин, пептидный гормон, ингибирует резорбцию костей и усиливает почечную экскрецию кальция. Используют кальцитонин лососевый, вводят в/м или п/к, начальная доза — 100 МЕ, поддерживающая — 50 МЕ ежедневно или через день. Через несколько часов уровень кальция снижается, но продолжительность действия ограничена несколькими днями. Кальцитонин менее токсичен и более безопасен, особенно при почечной недостаточности, его применяют при тяжелой гиперкальциемии для получения быстрого эффекта, но не используют для длительной терапии.

Фосфаты применяют при гипофосфатемии (уровень фосфора в сыворотке менее 3 мг%) и нормальной функции почек. Фосфаты подавляют всасывание кальция и способствуют его отложению в костях. Назначают 0,5 — 0,75 г фосфатного фосфора внутрь 3 раза в сутки. Контролируют уровни кальция, фосфора и креатинина в сыворотке. При повышении концентрации фосфора до 4,5 мг% дозу снижают. Побочные эффекты — тошнота и диарея.

Глюкокортикоиды снижают уровень кальция в сыворотке в результате ингибирования его всасывания в кишечнике, пролонгируют действие кальцитонина. Они эффективны при гиперкальциемии, вызванной гемобластозами, саркоидозом и гипервитаминозом Д. Назначают преднизолон внутрь 20 — 30 мг 2 раза в сутки в течение 5—10 дней. Но глюкокортикоиды не влияют на уровень кальция сыворотки больных с гиперпаратиреозом.

Оперативное лечение — единственный эффективный метод лечения первичного гиперпаратиреоза. Показаниями к паратиреэктомии являются:
  • уровень кальция в сыворотке выше 12 мг%, сопровождающийся симптомами гиперкальциемии;
  • почечнокаменная болезнь;
  • снижение костной массы более чем на два стандартных отклонения от возрастной нормы, определяемой методом монофотонной абсорбциометрии костей предплечья;
  • возраст до 50 лет.

У большинства больных обнаруживают одиночную аденому, которую необходимо удалить. При гиперплазии паращитовидных желез удаляют 3 железы и часть 4-й. Возможно удаление всей ткани паращитовидных желез с пересадкой части ткани в мышцы предплечья. Излечение наступает примерно у 90% больных.

В послеоперационном периоде ежедневно в течение нескольких суток определяют уровень кальция в сыворотке и симптомы Хвостека (сокращения мышц лица в ответ на удар молоточком в области прохождения лицевого нерва) и Труссо (тоническая судорога кисти, возникающая в ответ на давление в области нервно-сосудистого пучка манжетой тонометра, накаченной выше систолического АД в течение 3 мин). Оба симптома характерны для гипокальциемии.

Часто после удаления аденомы паращитовидной железы развивается транзиторная бессимптомная гипокальциемия. У отдельных больных с тяжелой костной патологией гипокальциемия, причиной которой является интенсивное поглощение деминерализованной костью кальция в результате одномоментного прекращения избыточного стимулирования ПТГ (синдром "голодных костей"), может сохраняться несколько месяцев.

Повторная операция необходима 10% больных, у которых при первичной операции не была выявлена измененная ткань щитовидной железы или не наступило излечение. Перед повторной операцией является обязательным уточнение локализации паращитовидных желез с использованием инвазивных и неинвазивных методов.

Неотложную терапию проводят при уровне кальция выше 13-15 мг% и при наличии тяжелых симптомов. Лечение начинают с восстановления объема внеклеточной жидкости с помощью введения до 4 л физиологического раствора в первые сутки. Введение жидкости должно превышать ее выведение ориентировочно на 2 л. Введение физиологического раствора (3-6 л/сут) продолжают в течение 3 — 4 дней. Одновременно вводят большие дозы фуросемида.

С первого дня назначают памидроновую кислоту, подавляющую резорбцию костей. Больным с почечной недостаточностью назначают кальцитонин, быстро устраняющий гиперкальциемию, но действие его продолжается 2 — 3 дня. При олигурической почечной недостаточности для временного снижения уровня кальция проводят гемодиализ раствором, не содержащим кальция.

Длительное медикаментозное лечение гиперпаратиреоза малоэффективно. Гиперпаратиреоз протекает у большинства больных доброкачественно. Прогрессирование заболевания может привести к потере костной массы и риску переломов. У некоторых больных с почечнокаменной болезнью возможно нарушение функции почек. При развитии первичного гиперпаратиреоза у женщин после менопаузы рекомендуется назначение этинилэстрадиол (30 мкг внутрь 1 раз в сутки).