Препараты инсулина

Многочисленные препараты инсулина, применяемые в настоящее время, отличаются друг от друга длительностью действия (короткого и быстрого действия, средней продолжительности и длительного действия), степенью очистки, а также видовой принадлежностью (препараты свиного инсулина, крупного рогатого скота и инсулин человека).

Перечисленные инсулины отличаются друг от друга аминокислотной последовательностью.Так, говяжий инсулин отличается от инсулина человека тремя аминокислотами, тогда как свиной инсулин - лишь одной аминокислотой. Поэтому инсулин свиньи обладает меньшей антигенной активностью по сравнению с говяжьим инсулином, на введение которого образуются антитела в высоком титре, приводящие к формированию соответствующих иммунных комплексов, участвующих, как показали многочисленные научные исследования, в патогенезе поздних осложнений диабета. Именно по этой причине и в соответствии с требованиями фармакопеи различных стран, включая фармакопею Российской Федерации, рекомендуется использование для лечения больных сахарным диабетом только монокомпонентных препаратов инсулина свиньи и человека.

Многочисленные препараты инсулина, имеющиеся на рынке и зарегистрированные в Минздраве РФ, различаются по действию: препараты короткого действия; препараты средней продолжительности и препараты длительного действия. К препаратам инсулина короткого и быстрого действия (начало действия через 30 минут после введения; максимум действия между 2-3 ч после введения и продолжительность - до 6 ч) относятся: Актрапид МС и НМ (Ново-Нордиск), Илетин- П-регуляр и Хумулин-регуляр (Эли-Лилли), Инсуман-нормаль (Хехст), Берлинсулин Н-нормаль (Берлин-Хеми), инсулрап SPP (Плива) и др. Препарат семилонг или семилента решением Фармакологического комитета Минздрава РФ с июля 1997 г. не применяется в клинической практике на территории России. Хумалог (Эли-Лилли) отличается более быстрым началом (через 10-15 мин после введения) и более короткой общей продолжительностью действия (3-4 ч) по сравнению с простым инсулином.

К препаратам средней продолжительности действия относятся: Протофан МС и НМ (Ново-Нордиск), Хумулин-базаль или НПХ, Лента, Ил-летин-2 (Эли-Лилли), Инсуман-базаль (Хехст), Берлинсулин Н-базаль (Берлин-Хеми). Начало действия препаратов через 2 ч после введения; максимум действия через 8-10 ч и длительность действия 18-24 ч.

К препаратам длительного действия относятся: Ультратард НМ (Ново-Нордиск), Хумулин ультралента (Эли-Лилли). Начало действия препар-та через 4-5 ч после введения; максимум действия через 8-14 ч и продолжительность действия 24-36 ч.

В настоящее время в России во флаконах применяются препараты инсулина с концентрацией 40 ЕД в 1 мл. По рекомендации ВОЗ, Европейской и Всемирной федерации диабета к 2000 г. все страны мира должны перейти на использование препаратов инсулина с концентрацией 100 ЕД в 1 мл. США и многие европейские страны уже перешли на применение препаратов инсулина с концентрацией 100 ЕД в 1 мл.

Существует несколько схем лечения сахарного диабета различными препаратами инсулина. С 1920 по 1930 г. применялись только препараты инсулина короткого действия. В 1940 г. в связи с разработкой протамин-цинк инсулина была предложена схема его использования в сочетании с инсулином короткого действия. С I960 по 1965 г. большинство клиницистов рекомендовали применять инсулин короткого действия и средней продолжительности (лента, лонг, изофан, протофан и др.) утром и вечером или 3 раза в день перед едой инсулин короткого действия, а на ночь препарат инсулина семилента (семилонг). С 1980 г. более широко рекомендуется 3-кратное введение инсулина короткого действия в течение дня, а в 22 или 23 ч - инъекция инсулина средней продолжительности действия (протофан, базаль и др.) или длительного действия - ультралента (ультратард). Этот вид терапии получил название интенсивной инсулинотерапии. Препараты инсулина средней продолжительности или длительного действия можно вводить 2 раза в день (утром и на ночь-23 ч).

Исследования, проведенные с помощью биостатора, показали, что у здорового человека секреция инсулина имеет дискретный характер на протяжении суток. Причем такая дискретная секреция в ответ на повышение гликемии крови осуществляется на фоне базального высвобождения инсулина из поджелудочной железы со скоростью 1-2 ЕД/ч. При последнем режиме введенный препарат инсулина ультралента создает "имитацию" базальной секреции инсулина, а введение инсулина короткого действия за 30 минут до еды создает дополнительный пик повышения содержания инсулина в крови, совпадающий по времени с постабсорбционной гипергликемией. В некоторых случаях хорошие результаты были получены при введении препарата инсулина ультралента утром и вечером, что не подтверждается работами последних лет.

Разработка препаратов инсулина продленного действия была вызвана необходимостью избавить больного от частых инъекций инсулина короткого действия (3-4 раза в день), так как каждая инъекция связана с отрицательной эмоциональной реакцией на боль, а также с определенными трудностями соблюдения условий асептики и антисептики при многократных инъекциях в домашних условиях.

В связи с наличием на отечественном рынке большого количества препаратов инсулина различных производителей (фирм) следует особо подчеркнуть необходимость использования комбинации препаратов инсулина короткого действия и средней продролжительности производства одной и той же фирмы. Это связано с тем, что различные фирмы используют в качестве консервантов и других обязательных компонентов различные добавки, которые могут интерферировать друг с другом и оказывать нежелательное действие на организм.

Среди многочисленных схем введения препаратов инсулина, предложенных в различные годы, в настоящее время рекомендуются следующие:

  1. утром перед завтраком - инсулин короткого действия (Актрапид НМ или Бсрлинсулин Н-нормаль) + инсулин средней продолжительности действия (Протафан НМ или Берлинсулин Н-базаль); перед ужином - инсулин короткого действия и в 22 или 23 часа (на ночь) - инсулин средней продолжительности действия;
  2. инсулин короткого действия перед завтраком, обедом и ужином, а на ночь в 23 часа ультратард НМ или Берлинсулин Н-ультралента; 3) инсулин длительного действия ультратард или Берлинсулин Н-ультралента утром, а инсулин короткого действия перед завтраком, обедом и ужином. Как видно, 2-я и 3-я схемы отличаются лишь временем введения инсулина длительного действия. По нашим данным, предпочтительнее инсулин длительного действия использовать на ночь. Кроме того, вместо инсулина длительного действия у некоторых больных возможно применять инсулин средней продолжительности действия в то же время (23 часа). Как показали исследования A. Riccio и соавт. (1994), введение инсулина человека длительного действия (ультралента) перед ужином приводит к более выраженной супрессии скорости образования глюкозы печенью по сравнению с инсулином человека средней продолжительности действия (изофан).

Следует указать, что 2-я и 3-я схемы введения инсулина часто дополняются при необходимости 1-2 инъекциями инсулина короткого действия перед вторым завтраком и полдником. Такой режим многократных инъекций инсулина, как и введение инсулина с помощью микронасосов или дозаторов инсулина, принято называть интенсивной инсулиновой терапией. Практика показывает, что интенсивная инсулиновая терапия позволяет достичь длительной компенсации диабета на протяжении длительного времени, что является непременным условием профилактики поздних сосудистых осложнений диабета.

Одновременно с этих проводились исследования по созданию препаратов инсулина, применение которых способствовало, с одной стороны, стойкой компенсации диабета, а с другой, уменьшению количества инъекций инсулина. Так, были получены двухпиковые, смешанные или препараты инсулина комбинированного действия. Такие препараты представляют собой различную комбинацию инсулина короткого действия и инсулина средней продолжительности действия (НПХ или изофана, протофана, или базаль инсулина). Фирма Эли Лилли инсулины комбинированного действия выпускает под названием "профили". Профиль №1 состоит из 10% инсулина короткого действия (регуляр или нормаль) и 90% инсулина НПХ или изофана; профиль №2 содержит соответственно 20% инсулина короткого действия и 80% изофана; профиль №3 - 30% и 70%, а профиль №4 - 40% и 60% соответственно. Фирма "Берлин-Хеми" реализует пен-фил м, содержащие инсулин человека комбинированного действия и называемые "Берлинсулин-Н-10/90; Берлинсулин-Н-20/80; Берлинсулин-Н-30/70 и Берлинсулин-Н-40/60", где в числителе указано содержание в процентах инсулина короткого действия, а в знаменателе - процентное содержание инсулина средней продолжительности действия. Фирма "Ново-Нордиск" также производит препараты инсулина человека комбинированного действия в пенфилах: "Микстард 10 НМ; Микстард 20 НМ; Актрафан НМ или Микстард 30; Микстард 40 НМ и Микстард 50 НМ, в которых указанной цифрой обозначается процентное содержание инсулина короткого действия. Исключение составляет препарат "Актрофан НМ", который представляет собой смесь, состоящую из 30% инсулина короткого действия и 70% - протофана. Фирма "Хехст" производит следующие препараты инсулина комбинированного действия: инсуман комб-Н-инеулин (50% инсулина короткого действия и 50% инсулина базаль); инсуман депо-Н-инсулин(25% инсулина короткого действия и 75% инсулина базаль); инсуман дспо-15-инсулин (15% инсулина короткого действия и S5% инсулина базаль). Следует указать, что все препараты комбинированного действия необходимо перед инъекцией тщательно перемешать до получения однородной суспензии.

Препараты комбинированного действия перечисленными фирмами производятся в пенфилах (катриджах или баллончиках), предназначенных для шприц-ручек, или флаконах для введения с помощью обычных инсу-линовых шприцев. Шприц-ручки получили широкое распространения после того, как впервые фирма "Ново-Нордиск" в начале 80-х годов познакомила врачей и больных с такой ручкой "Новопен-1", которая быстро завоевала популярность из-за ряда удобств. Во-первых, шприц-ручка была снабжена специальной тонкой иглой (диаметр 0,4 мм; в настоящее время - 0,38 и 0,36 мм) с двойной лазерной заточкой, что делает инъекцию инсулина с помощью шприц-ручки почти безболезненной. Применение в пенфилах термостабильного инсулина позволило носить заправленную пенфилом шприц-ручку с собой (просто в кармане) без боязни разрушения (деградации) инсулина под влиянием температуры окружающей среды и снижения его биологической активности в течение 30 дней. И, в третьих, отпала необходимость носить с собой стерилизатор со стерильными шприцами и флакон инсулина (или 2 флакона инсулина различной длительности действия), что значительно облегчало жизнь больного диабетом.

В настоящее время фирма ''Ново-Нордиск" выпускает шприц-ручки "Новопен-1, Новопен-2 и Новопсн 3. it последней используется катридж инсулина объемом 3 мл; фирма "Хехст" производит шприц-ручки "Опти-пен-1, Оптипен-2 и Оптипсн-4" (катриджи инсулина также объемом по 3 мл); фирма "Берлин - Хеми" - Берлинпен-1 и Берлинпен-2 (катриджи инсулина по 1,5 мл); фирма "Эли Лилли" - "Лиллипеп" и совместно с фирмой "Бектон-Дикенсон" - "Б-Д пен" (катриджи инсулина объемом по 1,5 мл). Отечественное производство представлено шприц-ручками "Кристалл-3", "Инсулпен" и "Инсулпен-2". Последние две шприц-ручки позволяют использовать флаконы инсулина, что значительно облегчает проведение лечения (отсутствие зависимости от наличия катриджей), позволяет готовить и применять смешанные (комбинированные) препараты инсулина индивидуально (любая пропорция инсулина короткого и средней продолжительности действия).

Пенфилы и инъекционные иглы взаимозаменяемы к следующим шприц-ручкам: "Новопен -1 и 2", "Лиллипен" и "Б-Д пен", Кристалл-3, "Берлинпен-1 и 2". Пенфилы к перечисленным ручкам содержат 1,5 мл раствора инсулина в концентрации 100 ЕД/мл. К шприц-ручкам "Опти-пен-1,2 и 4" производятся пенфилы, содержащие 3 мл инсулина также в концентрации 100 ЕД /мл. Фирма "Ново-Нордиск" в последнее время также освоила выпуск пснфилов с содержанием 3 мл инсулина для специально разработанных шприц-ручек "Новопен-3".

Как указывалось выше, препараты инсулина комбинированного действия выпускаются не только в пенфилах, но и обычных флаконах, содержащих соответствующие комбинации пропорций инсулина короткого и средней продолжительности действия. Помимо этого, больной может приготовить индивидуально различные комбинированные инсулины, с содержанием инсулина короткого и средней продолжительности действия в любой пропорции. Такие комбинированные смеси препаратов инсулина можно получить, смешивая инсулин короткого действия и инсулин средней продолжительности действия: НПХ, изофан, базаль или протофан, но не "Лента". Такие индивидуально подобранные "смеси" препаратов инсулина комбинированного действия можно применять с помощью обычных инсулиновых шприцев или с помощью шприц-ручек отечественного производства "Инсулпен" или "Инсулпен-2".

Большие надежды для достижения строгой компенсации диабета возлагались на использование дозаторов инсулина. Если в биостаторе скорость инфузии инсулина, необходимого для поддержания нормального содержания глюкозы в крови, зависит от ее уровня в крови, который определяется через каждые 60-90 с, т.е. биостатор работает по принципу закрытой системы с обратной связью, то в дозаторах инсулина такая обратная связь отсутствует и скорость инфузии инсулина устанавливается каждым больным индивидуально в зависимости от его активности и времени приема пищи. Это обстоятельство естественно сдерживает широкое их применение. Второе неудобство связано с тем, что при использовании дозатора инсулина необходимо ежедневно менять место расположения иглы из-за возможного присоединения вторичной инфекции и нарушения скорости всасывания инсулина. Правда, в последнее время были изготовлены специальные катетеры для подкожной инфузии инсулина, позволяющие использовать их в течение нескольких дней (S. Hanas и соавт. 1994). При этом абсорбция инсулина из места введения остается неизменной в течение нескольких дней, контроль диабета сохраняется на достаточном уровне при одновременном уменьшении количества инсулина, необходимого для поддержания стойкой компенсации диабета. Использование таких катетеров позволяет вводить инсулин интраперитонеально. Последний аспект очень важен, так как известно, что около 50% инсулина, введенного интраперитонеально, абсорбируется в системе портальной вены и достигает печени, где инсулин и оказывает свое основное сахароснижающее действие. При подкожном же введении инсулина последний всасывается в си-стему большого круга кровообращения, создает периферическую гиперин-сулинемию, которая способствует развитию инсулинорезистентности и, по мнению многих исследователей, способствует развитию атеросклеротичес-кого процесса. Имеются значительные успехи в разработке имплантируемых дозаторов инсулина закрытого типа, работающих по принципу обратной связи.

Определенную перспективу для введения инсулина представляют инсулиновые безигольные инжекторы, которые в течение нескольких лет используются хотя и в ограниченном количестве в США. В основном это связано с высокой стоимостью таких инжекторов. Инсулин при этом под высоким давлением вводится в подкожную клетчатку. Подобные инжекторы длительное время использовались для проведения вакцинации больших групп населения (оспа и другие инфекции). Однако такие инжекторы очень громоздки и понадобились огромные усилия и большие средства для разработки индивидуальных инжекторов инсулина. Высказывались различные соображения о потенциальной опасности использования таких инсулиновых безигольных инжекторов. В частности, возможности развития при этом липоатрофии из-за травматизации подкожно-жирового слоя. Длительный опыт применения таких инжекторов развеял эти опасения. Более того, недавние сообщения (L. Jovonovic-Peterson и соавт. 1993) показывают, что у больных при использовании таких инжекторов наблюдается снижение образования аутоантител к инсулину. Необходимо подчеркнуть, что европейская группа по политике в области диабета I типа (1993) не рекомендует использовать в повседневной практике безигольные инжекторы, а носимые дозаторы (инсулиновые насосы) принять только для определенных групп больных в специализированных центрах после проведения экспертных оценок возможного их использования. Что же касается имплантируемых дозаторов, то возможно их применение только в научно-исследовательских целях.