Антибактериальные препараты при беременности

По данным исследований частота назначения антимикробных препаратов беременным женщинам составляет 12,3%. Большинство антибактериальных препаратов имеют низкую молекулярную массу и легко проникают через плаценту, создавая терапевтические концентрации в крови плода, сопоставимые с концентрацией препарата у матери. Вопрос безопасности воздействия антибиотиков разных групп на плод исследован не окончательно.

Антибиотиками выбора во время беременности являются пенициллины, которые наряду с цефалоспоринами, монобактамами и карбапенемами относятся к группе Р-лактамных антибиотиков, обладающих бактерицидными свойствами благодаря разрушению пептидогликана - мукопептида клеточной стенки бактерий.

Пенициллины в обычных терапевтических дозах не оказывают токсического воздействия на плод и наиболее безопасны для него. Данные различных исследований подтверждают отсутствие тератогенных, эмбрио- и фетотоксических свойств пенициллинов.

Пенициллины, особенно полусинтетические, проникают через плаценту, определяются в амниотической жидкости и тканях плода в терапевтической концентрации, не оказывая при этом токсического воздействия на плод. Способность пенициллинов проникать через плацентарный барьер находится в обратной зависимости от степени связывания с белками плазмы.

Единственной проблемой, которая может возникнуть при лечении пенициллинами, является развитие аллергических реакций у беременных.

Цефалоспорины, как и пенициллины, относятся к категории «В» по классификации FDA и считаются антибиотиками выбора для лечения беременных.

В настоящее время в арсенале врачей 4 поколения цефалоспоринов, при необходимости их назначения следует выбирать те, которые давно используются в клинической практике, в частности, относящиеся к 1-му и 2-му поколению цефалексин и цефуроксим.

Представителем монобактамов является азтреонам -моноциклический Р-лактамный антибиотик, устойчивый к Р-лактазам и активный в отношении узкого спектра аэробных грамотрицательных бактерий (Pseudomonas, Serratia), резистентным ко многим антибиотикам. У младенцев, чьи матери получали во время беременности азтреонам, не обнаружено повышенной частоты врождённых аномалий, однако окончательно риск их развития не может быть исключён в связи с ограниченностью накопленных данных.

Карбапенемы - это синтетические антибиотики из группы Р-лактамов, отличающиеся структурно от пенициллинов и цефалоспоринов. Представители этой группы антимикробных препаратов проявляют высокуюя активность в отношении грамотрицательных возбудителей, особенно энтеробактерий, а также грамположительных микроорганизмов и анаэробов. Карбапенемы имеют более широкий спектр действия по сравнению с другими Р-лактамными антибиотиками, в частности, к ним чувствительны гонококки и штаммы H. Influezae, резистентные к пенициллину и ампициллину. Карбапенемы являются антибиотиками резерва, применение которых должно ограничиваться жизнеугрожающими состояниями.

К этой же группе антибиотиков относятся меропенем и имипенем. Репродуктивные риски меропенема изучены недостаточно. Его небольшой молекулярный вес (около 438) позволяет предположить, что он проникает через плаценту в фетальные ткани. Несмотря на недостаточность публикаций и опыта использования, меропенем по классификации FDA относится к категории «В», и его использование считается безопасным с 28-ой недели гестационного возраста, фетальный риск в более ранний период не известен.

Имипенем относится к категории «С» по классификации FDA. Пересекая плаценту, он проникает в ткани плода. Экспериментальные исследования на крысах и обезьянах не выявили повышение частоты врождённых аномалий развития. Эпидемиологических исследований по изучению врождённых пороков у младенцев, матери которых получали лечение имипенемом, в литературе нет.

В настоящее время созданы специфические ингибиторы Р-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам), применение которых в сочетании с антибиотиками, повышает устойчивость и активность последних. Сами ингибиторы Р-лактамаз обладают довольно слабой антимикробной активностью, но на их основе создан ряд высокоэффективных комбинированных антибактериальных препаратов (сультамициллин, амоксиклав, тазоцин, тиментин).

Ингибиторы Р-лактамаз также, как Р-лактамные антибиотики, проникают через плаценту и определяются в высоких концентрациях в тканях плода. Свидетельства их тератогенного или фетотоксического действия не выявлены.

Резюмируя, следует отметить, что монобактамы, карбапенемы и ингибиторы Р-лактамаз могут быть использованы во время беременности в тех случаях, когда пенициллины или цефалоспорины не эффективны.

Макролиды - антибиотики, ингибирующие синтез бактериальных протеинов и обладающие бактериостатической активностью. Основным преимуществом макролидов является их активность в отношении внутриклеточных возбудителей - микоплазм, хламидий, легионелл, а также уреаплазм, спирохет, риккетсий и других. Макролиды активны также в отношении грамположительных кокков, некоторых анаэробов.

Макролиды плохо проникают через плаценту и создают низкие концентрации в системе кровообращения плода. Макролиды могут применяться в качестве альтернативных средств при наличии аллергической реакции на пенициллин.

Эритромицин. который всегда считался безопасным и эфективным антибиотиком, остаётся препаратом выбора среди макролидов при назначении лечения во время беременности. Данные эпидемиологических исследований более 7000 пациенток, получавших в первом триместре беременности эритромицин, выявили отсутствие ассоциации между его приёмом и развитием врождённых пороков. В третьем триместре беременности отмечается замедление всасывания эритромицина, что приводит к субтерапевтическим концентрациям препарата в плазме крови и снижению эффективности терапии. Не следует назначать во II и III триместрах беременности эритромицин в форме пропионильного эфира (эритромицина эстолат), поскольку литературные данные свидетельствуют о повышении риска поражения печени у женщин, получавших такое лечение во второй половине беременности, при этом нет данных о нарушении фетального развития.

Такие макролиды нового поколения, как кларитромицин, азитромицин, джозамицин и рокситромицин, являются макролидами второго выбора.

Проспективные контрольные исследования 157 беременных женщин, получавших в первом триместре структурно схожий с эритромицином кларитромицин, не выявили достоверных различий в количестве врождённых пороков у плодов, подвергшихся воздействию данного антибиотика (2,3%) по сравнению с контрольной группой (1,4%). Вместе с тем, требуется определённая настороженность при применении кларитромицина, поскольку, по данным некоторых исследователей, у экспериментальных животных, в частности, у крыс, в ряде опытов выявлены кардио-васкулярные дефекты.

Использование азитромицина, как показывают результаты экспериментов на животных и клинических исследований, не ассоциировано с повышенным риском врождённых пороков, но данные о безопасности препарата во период беременности лимитированы.

Джозамицин. который используют при хламидийной инфекции у беременных, также не вызывает врождённых аномалий развития ни в лабораторных экспериментах, ни при анализе данных о лечении женщин в период гестации, однако для абсолютной уверенности опубликованных данных ещё недостаточно.

Спирамицин - препарат выбора в лечении токсоплазмоза в течение первого триместра гестационного периода.

В группу линкозамидов входят природный антибиотик линкомицин и его производное - полусинтетический аналог клиндамицин. Они обладают не только бактериостатическим, но и бактерицидным действием в зависимости от концентрации в организме и чувствительности микроорганизмов. Используются при инфекциях, вызванных грамположительными кокками, некоторыми грамотрицательными и внутриклеточными микроорганизмами, а также анаэробной флорой. Клиндамицин вытесняет линкомицин из клинической практики в связи с его лучшей переносимостью, более высокой активностью и сродством к тканям. Хотя ни тератогенный, ни фетотоксический эффекты не описаны, клиндамицин имеет ограниченное применение у беременных из-за вызываемого им осложнения - псевдомембранозногое колит а, который наблюдается в 2-10% случаев лечения препакратом. Линкомицин и клиндамицин желательно применять лишь в тех случаях, когда отсутствует эффект от приёма пенициллинов, цефалоспоринов или макролидов.

Класс хинолонов включает две основные группы: нефторированные хинолоны и фторхинолоны. В связи с быстрым развитием резистентности микробов к хинолонам (налидиксовая кислота, оксолиновая кислота) их применение достаточно ограниченно, в основном инфекциями мочевыводящих путей. Фторхинолоны, синтезированные путём введения в молекулу хинолона атомов фтора, принципиально отличаются по своей структуре от хинолонов. Для фторхинолонов характерна высокая биодоступность, низкая токсичность, что позволяет широко применять их в терапии бактериальных инфекций различной этиологии.

Фторхинолоны нарушают метаболизм бактериальной ДНК, ингибируя ДНК-гиразу - фермент, необходимый для обмена нуклеиновых кислот бактерий. Фторхинолоны обладают высокой тропностью к хрящевой и костной тканям, особенно - незрелым, с чем, в частности, связано их возможное негативное влияние на развивающиеся плоды, доказанное у животных [2]. Фторхинолоны способны проникать через плаценту и определяются в небольших концентрациях в амниотической жидкости. В умбиликальной крови их уровень ниже, чем в материнской плазме.

Из этой группы антибиотиков наиболее изучены ципрофлоксацин и норфлоксацин. Относительно возможного побочного фетального эффекта этих и других фторхинолонов на экспериментальных животных, продемонстрировано повреждение хрящевой ткани у щенков, подвергшихся внутриутробному воздействию этих антибиотиков. Однако последующий анализ результатов использования фторхинолоновых антибиотиков у человека не выявил аналогичных проблем. Использование фторхинлонов в первом триместре беременности не ассоциируется с повышенным риском врождённых аномалий или нарушений костно-мышечной системы, хотя эти исследования проводились на небольшой группе беременных (35 женщин).

По данным канадской программы «Motherisk», проспективное контрольное исследование 200 беременных женщин, подвергшихся воздействию фторохинолонов, не выявило различий в количестве больших врождённых пороков в испытуемой (2,2%) и контрольной группе (2,6%). По данным C. Schaefer с соавторами, фторхинолоны следует использовать лишь в случаях осложнённой инфекции при резистентности к антибиотикам выбора. Среди фторхинолонов предпочтение отдаётся ципрофлоксацину и норфлоксацину как наиболее изученным ЛС. Использование антибиотиков этой группы в первом триместре беременности не является показанием для её прерывания, однако рекомендуется детализированное УЗИ плода.

Аминогликозиды - антибиотики, ингибирующие синтез протеинов грамм-негативных бактерий, обладающие бактериостатической активностью. К ним относятся амикацин, гентамицин, канамицин, фрамицетин, неомицин, нетимицин, паромомицин, спектиномицин, стрептомицин и тобромицин. Аминогликозиды быстро проникают через плаценту и могут накапливаться в фетальной плазме, в амниотической жидкости и почках. Гастроинтестинальная абсорбция минимальная. Почечная элиминация аминогликозидов у беременных женщин происходит быстрее по сравнению с другими пациентами.

Исследования показывают, что аминогликозиды не обладают тератогенным действием, но известна их ото- и нефротоксичность. Пренатальное воздействие стрептомицина и канамицина ассоциируется с ототоксическим действием - врождённной потерей слуха, но при использовании гентамицина и тобромицина аналогичного побочного эффекта не выявлено. В литературе описан случай потери слуха младенцем, матери которого был введён гентамицин. Считается, что наиболее чувствительными к побочным эффектам аминогликозидов являются плоды первых 4-х месяцев гестации. Опыт клинического использования аминогликозидов во время беременности ограничен.

Экспериментальные исследования на животных выявили также нефротоксический эффект аминогликозидов, накапливающихся в почках плода. Теоретически возможен эмбрионефротоксический эффект у человека, но клиническими данными он не подтверждается, хотя описан один случай развития гидронефроза у плода, мать которого получала лечение гентамицином и ципрофлоксацином на 4-5-ой неделе беременности, и один случай врождённой дисплазии почки после пренатального воздействия гентамицином и кортикостероидом.

Таким образом, парентеральное введение аминогликозидов во время беременности не рекомендуется. К нему следует прибегать только при инфекциях, угрожающих жизни пациентки, когда антибиотики выбора не эффективны. При этом важно проведение мониторинга концентрации антибиотиков в плазме крови беременной и коррекция дозировки при необходимости. Если пациентке во время беременности вводились высокие дозы аминогликозидов, то необходимо проведение аудиотеста новорожденного и контроль его ренальной функции. Местное и пероральное использование аминогликозидов допустимо, поскольку их системная абсорбция минимальная.

Тетрациклины - антибиотики широкого спектра действия, обладающие бактериостатической активностью. Они связываются с 30s-и 50s-субъединицами рибосом, ингибируя синтез микробных протеинов.

Тетрациклины проникают через плаценту и попадают в ткани плода. Применение препаратов этой группы в первом триместре не ассоциируется с повышенным риском врождённых пороков развития.

Образуя прочные связи с ионами кальция, тетрациклины с 16-ой недели беременности накапливаются в закладке зубов плода и костных структурах, придавая коричневатый оттенок молочным зубам и ингибируя рост костной ткани. По этой причине тетрациклины противопоказаны начиная с 15-ой недели гестационного периода; в первом триместре они считаются антибиотиками второго выбора, причём предпочтение отдаётся доксициклину.

Из противотуберкулёзных антибиотиков наиболее эффективными и активными в отношении Mycobacterium tuberculosis считаются рифампицин и изониазид.

Рифампицин проникает через плаценту, однако не вызывает повышенного риска врождённых аномалий. Он является препаратом выбора при лечении туберкулёза во время беременности. Если терапия рифампицином проводится незадолго до родов, то для профилактики геморрагических осложнений и матери, и новорожденному назначают витамин К.

Изониазид высокоэффективен против многих разновидностей микобактерий для профилактики и лечения активных форм туберкулёза в течение беременности. Хотя он проникает через плаценту, но не проявляет тератогенного действия. Изониазид повышает метаболизм пиридоксина, что влечёт за собой его дефицит и токсическое воздействие на ЦНС, которое устраняется комбинированной терапией изониазида с пиридоксином (витамином В6). Кроме того, в литературе встречаются сообщения о повышении риска гепатотоксичности изониазида, поэтому рекомендуется ежемесячно контролировать функцию печени при лечении беременной женщины этим препаратом.

Хлорамфеникол (левомицетин) — антибиотик широкого спектра действия. Это первый антибиотик, полученный синтетически. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий (пневмококков, менингококков, H. Influenzae, кишечной палочки, анаэробов).

Хлорамфеникол проникает через плаценту, достигая терапевтических концентраций в тканях плода до 30-106% от уровня материнской плазмы. Он относительно токсичен, но при этом нет доказательств, что этот препарат вызывает повышенную частоту врождённых аномалий. Левомицетин не должен использоваться в последние недели беременности из-за опасности развития у новорожденного агранулоцитоза и «синдрома серого ребёнка», проявляющегося пепельно-серой окраской кожных покровов, рвотой, проблемами кормления, угнетением дыхания и кардио-васкулярным коллапсом, который может привести к летальному исходу. Поэтому системное лечение хлорамфениколом противопоказано на протяжении всей беременности, за исключением случаев, когда инфекционное заболевание матери угрожает её жизни, и антибиотики выбора не эффективны.

Гликопептид ванкомицин используется как резервное средство при серьёзных инфекциях, вызванных полирезистентными стафилококками, устойчивыми к пенициллину пневмококками, а также энтерококками.

В экспериментах ex vivo ванкомицин проникает через плаценту в незначительных количествах и не накапливается в ней. И хотя ни пороки развития, ни нефро- или ототоксичность не выявлялись, во время беременности этот антибиотик используется редко, только при инфекциях, угрожающих жизни женщины. Описан один случай быстрого внутривенного введения ванкомицина во время родов, когда у матери наблюдалось резкое снижение артериального давления, а у новорожденного угрожающая брадикардия.

Несмотря на то, что тератогенное действие антибиотиков той же полипептидной группы - колистина и полимиксина В - не доказано, но в связи с ограниченным числом наблюдений их назначение беременным не рекомендуются.

Представителем нового класса антибиотиков оксазолидинонов, действующих преимущественно на грамположительные кокки, резистентные к пенициллину, и энтерококки, резистентные к ванкомицину, является линезолид.

Репродуктивные исследования, проводимые на беременных мышах и крысах, не выявили тератогенных свойств линезолида. Клинических данных о проникновении этого лекарственного вещества через плаценту нет, однако небольшой молекулярный вес (около 337) позволяет предположить возможность его проникновения к плоду. В связи с отсутствием информации, линезолид можно применять в терапии беременных женщин только при угрозе жизни, превышающей неизвестный фетальный риск.

Сульфонамиды практически потеряли свою эффективность в виду увеличившейся частоты резистентности бактерий. Однако в ряде случаев прибегают к их назначению, преимущественно в комбинации с другими антимикробными препаратами. Так, сульфасалазин, состоящий из комбинации сульфапиридина и 5-аминосалициловой кислоты, давно испытанное во время беременности средство, которое используется как противоревматическое, а также в противовоспалительной терапии при язвенном колите. Сульфадиазин в сочетании с пириметамином используют для лечения токсоплазмоза. Сульфален и сульфадоксин вместе с пириметамином применяют для профилактики и лечения малярии. Сульфадикрамид используется в офтальмологической практике в составе глазных препаратов.

К сульфонамидам принадлежит также препарат дапсон, который можно использовать в течение гестационного периода только в качестве поддерживающей терапии при лепре, малярии, герпетиформном дерматите Дюринга, а также в лечении туберкулёза, поскольку адекватных и строго контролируемых исследований в достаточном количестве не описано ни у экспериментальных животных, ни у человека. При использовании дапсона с пириметамином (антагонистом фолиевой кислоты) для профилактики малярии, беременной следует назначать фолиевую кислоту в дозе 5 мг в день.

Сульфонамиды, ингибирующие метаболизм бактерий и обладающие бактериостатическими свойствами, проникают через плаценту в ткани плода на всех стадиях гестационного периода, через 2-3 часа после введения их концентрация в пуповинной и материнской крови выравнивается, достигая в дальнейшем в организме 70-90% от уровня материнской.

Сульфонамиды не ассоциируются с повышенной частотой врождённых аномалий, однако в последнем триместре беременности их не следует назначать, особенно препараты пролонгированного действия, так как они интенсивно связываются с белками плазмы, вытесняют билирубин и могут вызывать желтуху новорождённых [6]. Кроме того, сульфаниламиды, а также нитрофураны могут вызывать гемолитическую анемию у детей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Триметоприм - назначается как альтернативное антибактериальное средство в терапии инфекций мочевыводящих путей при неэффективности пенициллинов и цефалоспоринов. Следует учесть, что если лечение проводится в первом триместре, то рекомендуется приём фолиевой кислоты в дозе 5 мг ежедневно, поскольку триметоприм является антагонистом фолиевой кислоты у бактерий, хотя не воздействует подобным образом на энзимную систему человека, но может нарушить обмен фолиевой кислоты как у матери, так и у ребёнка. Подобным эффектом обладает котримоксазол. По сведениям российских исследователей, триметоприм не применяют в I триместре беременности из-за высокого эмбриотоксического действия, связанного, по-видимому, с нарушением метаболизма фолатов.

По мнению берлинских коллег, сульфонамиды, триметоприм и котримоксазол являются антибактериальными препаратами второго выбора при беременности при наличии соответствующих показаний. В случае необходимости применения высоких доз котримоксазола в I триместре беременности для лечения пневмонии, обусловленной Pneumocystis carinii, у пациенток со СПИДом, назначают заместительную терапию фолиевой кислотой и УЗИ высокого разрешения для контролирования нормального развития плода.

Женщинам репродуктивного возраста, по-прежнему, широко назначается метронидазол как представитель нитроимидазолов, используемых при трихомониазе, амебиазе, лямблиозе, бактериальном вагините и анаэробных инфекциях. Вопросы использования этого препарата в течение беременности остаются противоречивыми. По данным российских исследователей, метронидазол не следует применять в I триместре беременности из-за высокой эмбриотоксичности. По результатам канадских учёных, проведённый мета-анализ и проспективные контрольные исследования не продемонстрировали связи между приёмом метронидозола и повышенным риском врождённымх пороков развития. Согласно рекомендациям немецких коллег, метронидазол назначается во время беременности только по строгим показаниям.

Нитрофурантоин и другие препараты этой группы можно использовать для длительного лечения беременных с рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей, когда не показаны антибиотики выбора при беременности, в частности, цефалоспорины. Нитрофурантоин, согласно результатам мета-анализа, не ассоциируются с врождёнными аномалиями. При этом следует иметь в виду опасность развития гипербилирубинемии у недоношенных новорожденных.