Основные возрастные изменения, предрасполагающие к развитию атеросклероза

Липидный обмен. В процессе старения наступают существенные изменения обмена липидов. Они проявляются прежде всего в общем увеличении количества жира в организме человека [Буланкин И. Н. и соавт. 1956, и др.]. При старении как бы происходит своеобразная "переориентация" протоплазмы клетки с интенсивного синтеза белков на преимущественный синтез нейтральных жиров.

Накопление липидов в процессе старения сопровождается также нарушением соотношения в них отдельных фракций. Подавляющее большинство исследователей установили при старении повышение содержания холестерина в сыворотке крови за счет одновременного повышения уровня свободного холестерина и его эфиров, причем количество последних увеличивается в несколько большей степени [Богацкая Л. Н. 1969, 1979]. При этом содержание холестерина увеличивается в различных тканях и органах. Н. Н. Горев и соавт. (1963) сообщают об увеличении при старении содержания холестерина в ткани аорты экспериментальных животных. В. Н. Никитин (1967) указывает на накопление с возрастом холестерина в органоидах клеток печени (ядрах, митохондриях, микросомах).

Имеются убедительные данные о достоверном увеличении содержания триглицеридов в сыворотке крови пожилых и старых людей. В связи с тем что триглицериды в основном транспортируются в кровеносном русле пре-β-липопротеидами, концентрация последних также увеличивается.

Как известно, в результате гидролиза триглицеридов образуются неэстерифицированные жирные кислоты, количество которых при старении также обычно увеличено, что может быть связано со снижением способности стареющего организма к их утилизации. При этом с возрастом происходят не только количественные, но и качественные сдвиги жирных кислот - увеличивается содержание насыщенных жирных кислот с длинной углеродной цепью.

Данные о возрастных изменениях содержания фосфолипидов в сыворотке крови противоречивы. Учитывая роль фосфолипидов в поддержании устойчивости коллоидного состояния холестерина в крови, многие исследователи склонны придавать большее значение отношению фосфолипиды/холестерин, нежели изменению уровня каждой из этих фракций в отдельности [Мясников А. Л. 1965; Eiseberg, 1976]. Уменьшение этого соотношения в процессе старения свидетельствует о снижении с возрастом надежности систем, регулирующих постоянный уровень холестерина в крови. Повышение при старении уровня липидов сочетается со снижением активности липопротеидной липазы.

Большинство авторов указывают, что изменения липидного обмена достигают максимума к шестому десятилетию; после этого возрастного рубежа наблюдается отчетливая тенденция к его нормализации. Так, у людей старше 80 лет и тем более у долгожителей концентрация общих липидов, холестерина, триглицеридов, β-липопротеидов в плазме крови ниже, чем у 50-60-летних, а нередко и молодых [Кипшидзе Н. Н. и соавт. 1969].

Однако окончательного мнения по вопросу о состоянии липидного обмена (равно как и других видов обмена - белкового и углеводного) на заключительном этапе жизни человека пока еще не сложилось, так как не ясно, действительно ли имеет место определенная тенденция к нормализации обменных процессов при дальнейшем старении организма и переходе в старческий возраст или изучаемые показатели у людей, достигших старческого возраста и долгожительства, были нормальными либо приближались к таковым в течение всей их жизни. Решение этого вопроса возможно лишь при долговременном наблюдении за процессом старения различных популяций людей.

Таким образом, накопленные к настоящему времени данные о нарушениях липидного обмена в процессе старения свидетельствуют о том, что эти нарушения достаточно глубоки, широко распространены и могут рассматриваться в качестве фактора, способствующего развитию атеросклероза.

Углеводный обмен. В патогенезе атеросклероза наряду с изменениями липидного обмена важное значение придается нарушениям метаболизма углеводов. У пожилых и старых людей в результате снижения общего уровня метаболических процессов может нарушаться окисление глюкозы за счет угнетения активности дегидрогеназы фосфоглицеринового альдегида [Сидоренков И. В. 1869]. С возрастом снижается надежность функционирования системы регулирования инсулиновой обеспеченности, развивается скрытая инсулиновая недостаточность, приводящая к более частому развитию сахарного диабета.

Установлено, что с увеличением возраста нарастает частота пониженной толерантности к углеводам. Результаты проведенного в США медицинского обследования нескольких тысяч людей всех возрастов, исключая лиц с уже известным сахарным диабетом, выявили при сахарной нагрузке линейное увеличение гликемии в зависимости от возраста [Balodimas et al. 1967]. Сниженная толерантность к глюкозе в возрасте до 24 лет обнаружена у 0,5% обследованных, в возрасте 45-54 лет - у 23%, 55-64 лет - у 36%, 65-74 лет - у 43%.

По данным Б. Л. Смолянского (1965), у 83,5% пожилых и старых людей имеются различные отклонения от нормы в кривой толерантности к глюкозе. П. А. Орлов (1977) отметил сниженную толерантность к глюкозе у 70% практически здоровых лиц пожилого возраста и у 85% стариков.

В этой связи заслуживает внимания тот факт (рис. 8), что у пожилых людей с пониженной толерантностью к углеводам по сравнению с лицами этого же возраста, имеющими нормальную толерантность, обнаруживается достоверное увеличение почти всех фракций липидов сыворотки крови, в частности: общих липидов, триглицеридов, общего холестерина и его эфиров, (β-лииопротеидов, неэстерифицированных жирных кислот [Григоров Ю. Г. Коркушко О. В. Семесько Т. М. 1978]. Количество насыщенных жирных кислот также увеличивается в зависимости от степени нарушения толерантности организма к углеводам, в то время как изменение содержания ненасыщенных жирных кислот имеет обратную направленность.

Рис. 8. Содержание общих липидов (А), триглицеридов (Б), липопротеидов низкой и очень низкой плотности (В), общего холестерина (Г), неэстерифицированных жирных кислот (Б) в сыворотке крови, а также фосфолипидно-холестериновый коэффициент (Д) у молодых здоровых людей (контрольная группа) в возрасте 20-29 лет (белые столбики), пожилых людей (60-74 года) с нормальной толерантностью к углеводам (косая штриховка) и с пониженной толерантностью (штриховка в клеточку)

Такие нарушения метаболизма углеводов, особенно в сочетании с гиперлипидемией, характерные для пожилого и старческого возраста, по мнению многих авторов, определенно способствуют развитию атеросклероза.

Обмен некоторых витаминов. Многочисленные исследования установили, с одной стороны, роль нарушений витаминного обмена в развитии атеросклероза, с другой - их антисклеротическое действие. В то же время многократно подчеркивалось, что у пожилых и старых людей вследствие различных причин возникает полигиповитаминоз [Молотков В. И. 1965, 1977].

Как известно, особое значение для развития атеросклероза имеет витамин С. Доказано, что аскорбиновая кислота угнетает биосинтез холестерина и уменьшает его накопление в стенке аорты [Новицкий А. А. 1969]. Будучи важным фактором, способствующим нормализации обмена холестерина, трансформации его в желчные кислоты и выведению из организма, аскорбиновая кислота нашла положительную оценку в клинике в качестве антисклеротического средства. В то же время у людей пожилого и старческого возраста обнаружены признаки снижения обеспеченности этим витамином.

В. И. Молотковым, П. А. Орловым (1978) получены данные, свидетельствующие о том, что степень насыщения организма аскорбиновой кислотой, ее усвоение во многом зависят от обеспеченности витаминами группы В. В то же время содержание таких представителей этой группы, как тиамин и рибофлавин, которые играют важную роль в течении энергетического и пластического обмена, в организме пожилых и старых людей также существенно снижается [Молотков В. И. 1975, 1978]. Дефицит тиамина в старости объясняется нарушением его всасывания и утилизации в желудочно-кишечном тракте, а рибофлавина - повышенным выведением с мочой вследствие еще недостаточно выясненных причин.

Таким образом, существующая недостаточность обеспеченности некоторыми витаминами, значение которых в регуляции обменных процессов не вызывает сомнений, может создавать определенные предпосылки к атерогенезу на поздних этапах жизни.

Нервные и эндокринные факторы. Работами отечественных ученых показана роль нарушений функции нервной системы в расстройстве обмена веществ, особенно липидного. А. Л. Мясников (1960) определил атеросклероз как результат длительных и постепенно складывающихся нарушений кортико-висцеральной регуляции белково-жирового обмена, но прежде всего холестеринового. Этим нарушениям в наибольшей мере способствуют алиментарные условия, которые приводят к истощению, срыву, неадекватным сдвигам регуляции. Рассматривая схему патогенеза атеросклероза в виде треугольника: а) алиментарный фактор; б) нервное нарушение вазомоторной регуляции и обмена; в) соподчиненное ему эндокринное нарушение липидного обмена, А. Л. Мясников указывал, что местные изменения сосудистых стенок несомненно имеют предрасполагающее значение.

В едином комплексе нейрогуморальных изменений при атеросклерозе велико значение нарушения функции эндокринных желез, влияющих на самые интимные стороны обмена. Наступающее при старении организма снижение функции щитовидной железы, половых желез, инсуляркого аппарата поджелудочной железы способствует развитию атеросклероза.

Большое значение в патогенезе атеросклероза придается катехоламинам, продуктам симпатической нейросекреции, которые абсорбируются из крови сосудистыми стенками [Raab, 1953] и вызывают в них дистрофические изменения, предрасполагающие к атеросклерозу. В связи с этим определенное значение может иметь факт относительного повышения с возрастом тонуса симпатической нервной системы (возрастная симпатикотония), что особенно проявляется при функциональном напряжении организма [Коркушко О. В. Суханов Ю. К. 1971].

Иммунная система. При старении в системе иммунитета происходят изменения, которые заключаются в появлении иммунологической недостаточности и аутоиммунных расстройств. С ними прямо или косвенно связаны болезни старости, проявляющиеся в уменьшении резистентности к инфекции, предрасположенности к злокачественным новообразованиям, склонности к некоторым видам аутоиммунной патологии. Не исключено, что в развитии атеросклероза играют роль иммунологические механизмы. Более того, ряд исследователей [Бутенко Г. М. 1978, и др.] считают, что с возрастными изменениями иммунной системы связаны не только патология позднего возраста, но и темп процесса старения как такового.

При изучении состояния системы иммунитета в различные возрастные периоды было обнаружено, что наряду со снижением иммунного ответа на воздействие экзогенных антигенов в старости возникают аутоиммунные реакции гуморального и клеточного типов против собственных тканей. Исходя из взгляда о патогенной роли аутоиммунных реакций, некоторые авторы выдвинули иммунологическую теорию старения [Burnet, 1975; Burch, 1976]. Существует точка зрения, согласно которой аутоиммунные реакции возникают в ответ на генетические мутации либо в соматических клетках (что приводит к появлению гистонесовместимых антигенов), либо в стволовых кроветворных клетках, что может дать начало развитию клона лимфоцитов, реагирующего с собственными тканями так же, как с чужими, с вытекающими отсюда последствиями [Burch, 1976]. Ключевой системой, ответственной за возникновение такой ситуации, являются тимус и тимусзависимые лимфоциты, наиболее важная функция которых состоит в "иммунологическом надзоре" за генетическим постоянством внутренней среды организма, т. е. способности реагировать на клеточные аномалии, возникающие путем соматических мутаций.

Исследования, проведенные в возрастном аспекте, указывают на значительные изменения в системе тимуса и тимусзависимых лимфоцитов как морфологического, так и функционального характера [Бутенко Г. М. 1978].

Предположительно участие иммунологических механизмов в генезе атеросклеротического поражения сосудов может осуществляться либо благодаря непосредственному воздействию специфических антител, либо вследствие отложения на стенке сосудов иммунных комплексов антиген - антитело, которые способны вызывать повреждения сосудистой стенки, повышая ее проницаемость. При этом поражения интимы во многом обусловлены гидродинамическими факторами и локализуются в областях с высокой турбулентностью движения крови (бифуркации, разветвления, зоны с меняющейся конфигурацией).

Таким образом, в атерогенезе пожилых и старых людей не исключается участие аутоиммунных реакций или иммунологических реакций неспецифического характера [Бутенко Г. М. и соавт. 1979].

Система свертывания и фибринолиза. Функционирование системы гемокоагуляции и ее регуляторные механизмы существенно меняются в процессе старения организма. Как показывают данные литературы и результаты собственных исследований [Чеботарев Д. Ф. Коркушко О. В. Чернецкая Л. А. 1974], после 50-60 лет повышаются тромбопластические свойства крови (рис. 9), растет концентрация антигемофилического глобулина и фибриногена, усиливаются адгезивные и агрегационные свойства тромбоцитов. Наряду с повышением концентрации общего фибриногена увеличивается содержание патологического фибриногена Б и комплекса фибрин-мономера, а также продуктов деградации фибрина и фибриногена (рис. 10); это косвенно свидетельствует о хронической активации системы свертывания крови и является непосредственной причиной увеличения активности фибринолитической системы, наблюдаемого у пожилых людей. Усиление фибрннолиза следует расценивать как явление компенсаторно-приспособительное, направленное на сохранение динамического равновесия в системе гемостаза в целом. Несмотря на наличие признаков повышения интенсивности фибринолиза в состоянии физиологического покоя, в условиях функционального напряжения организма потенциальные возможности фибринолитической системы у пожилых и старых людей существенно ниже, чем у молодых. Это ослабляет надежность системы гемокоагуляции и способствует тромбообразованию, которое играет значительную патогенетическую роль на всех стадиях развития атеросклероза.

Рис. 9. Некоторые показатели коагуляции: время рекальцификации (А), толерантность плазмы к гепарину (Б), тромбопластическая активность (В), концентрация фибриногена (Г), и фибринолиза: проактиватор плазминогена (Д), плазминоген (Е), скорость активации нлазминогена (Ж), общая фибринолитическая активность (З) у людей молодого (белые столбики) и пожилого (столбики в штриховку) возраста

Сосудистая стенка. Известно, что в процессе старения уменьшается интенсивность метаболизма тканей артериальной стенки, ее эндотелия и фибробластов наряду с прогрессирующим уменьшением количества тучных клеток. Это происходит прежде всего благодаря прогрессирующему накоплению балластных материалов, возникающих в связи с денатурацией коллагеновых и эластических структур, которые, даже в неизмененном виде, имеют наиболее низкий коэффициент самообновляемости.

Рис. 10. Возрастная динамика фибриногена (А), фибриногена Б (Б) и продуктов деградации фибриногена и фибрина (В) крови

С возрастом в сосудистой стенке снижается активность обменных процессов: уменьшается потребление кислорода (несмотря на достаточный его приток) и образование АТФ, снижается синтез белков и МПС, изменяются условия формирования макромолекулярных соединений, в связи с чем происходит денатурация и распад этих соединений.

По мере старения сосудистой стенки в ней увеличивается содержание сульфатированных мукополисахаридов. Последние облегчают диффузию питательных веществ через интиму, которая с возрастом утолщается, и стимулирует отложение в стенку сосуда фибрина, являющегося лучшим материалом для миграции и пролиферации фибробластов. Комплексы мукополисахаридов с липопротеидами и особенно с фибриногеном, по-видимому, играют важную роль в развитии как возрастных, так и атеросклеротических процессов в артериальной системе, подавляя липолитическую и фибр и политическую активность стенки.

Чисто морфологические возрастные изменения артериальной системы выражаются в приспособительной гипертрофии интимы, нередко всех ее компонентов, включая и новообразование гладких мышечных волокон из фибробластов. Гипертрофия интимы особенно выражена в венечных артериях сердца, где отношение толщины интимы к толщине средней оболочки достигает к 40 годам 3:4, к 50 годам - 5:6, а еще позднее их толщина уравнивается. Очень значительна продукция эластической ткани.

В интиме аорты старых людей можно дифференцировать два слоя - фиброзно-эластический, примыкающий непосредственно к эндотелию, и мышечно-эластический, лежащий в глубине, на внутренней эластической мембране; компактная эластическая прослойка разделяет оба слоя. У людей молодого возраста такая дифференцировка невозможна.

Наряду с гиперпластическими развиваются и деструктивные процессы - разрывы, скручивание, гранулярный распад эластических волокон и мембран, нарушение связей между последними и мускулатурой меди и, нарастание массы коллагена.

В старости наблюдаются картины перекрытия, нагромождения эндотелиальных клеток или, наоборот, неполное закрытие промежутков между ними, а также дегенеративные изменения, отражающие, по-видимому, естественное отмирание клеток [Ступина А. С. 1978].

Из представленных данных можно заключить, что в процессе старения существенно изменяются все компоненты основного вещества сосудистой ткани. Многие авторы в структурных и функциональных изменениях основного вещества, т. е. соединительной ткани, видят ключ к пониманию возрастных изменений артериальной стенки, представляющих естественную основу, на которой возникают повреждения, свойственные атеросклеротическому процессу.

В этом плане заслуживает внимания и тот факт, что с возрастом снижается физиологическая активность системы соединительной ткани [Богомолец А. А. 1946]. В то же время и в эксперименте, и в клинике [Ганджа И. М. Фуркало Н. К. 1972; Мягкая И. П. 1973] показано, что при повышении иммунологической реактивности организма (при назначении АЦС) наблюдается торможение развития атеросклероза.