Желчно-каменная болезнь в XXI веке: лечение или профилактика?

Е.И.Вовк

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет

В последней четверти XX в. распространенность желчно-каменной болезни (ЖКБ) в промышленно развитых странах и России увеличивалась настолько быстро, что превратилась не только в медицинскую, но и в социальную проблему. Прежде всего потому, что симптомные формы ЖКБ -хронический калькулезный холецистит и холедохолитиаз:

1) являются наиболее распространенной причиной острой хирургической патологии у жителей мегаполисов (в Москве обострение калькулезного холецистита служит причиной около 30% всех вызовов скорой медицинской помощи (СМП) в связи с острой болью в животе [1];

2) все чаще выявляются и приводят к госпитализации с неблагоприятным исходом у пациентов пожилого возраста, больных с отягощенным коморбидным фоном и высокой частотой осложнений оперативного вмешательства (пожилые больные с обострением калькулезного холецистита составляют до 60% всех пациентов отделений общей хирургии стационаров СМП). Так, в СССР частота диагностированного при жизни холелитиаза увеличивалась вдвое в течение каждых 10 лет, а в 1980-х годах при аутопсии ЖКБ выявляли у каждого 10-го умершего [2]. Распространенность ЖКБ подвержена гендерным различиям и вне зависимости от возраста составляет у женщин около 17%, а у мужчин - около 8% [3]. В репродуктивном возрасте соотношение частоты ЖКБ у женщин и мужчин равно 4:1, но с увеличением возраста эти различия исчезают [4]. Симптомные осложнения ЖКБ развиваются приблизительно у 35% больных с ранее диагностированной ЖКБ.

В подавляющем большинстве случаев желчные камни состоят из 90% холестерина (ХС), 2-3% кальциевых солей и 3-5% метаболитов билирубина. При содержании ХС в конкременте, равном 50% от его массы или больше, такой конкремент относят к холестериновым камням, от 20 до 50% - к смешанным, меньше 20% - к пигментным. В европейской популяции до 90% желчных камней являются преимущественно холестериновыми. Структура камней может быть кристаллической, волокнистой, слоистой или аморфной. Нередко у одного больного в желчных путях содержатся конкременты различного химического состава и структуры. Размеры камней варьируют от мелкого песка с частичками менее 1 мм до нескольких сантиметров, достигая веса в 60-80 г.

С самого начала научного изучения механизмов образования желчных камней и проблемы ЖКБ существовало два направления в объяснении причин холелитиаза. Сторонники первого считали, что при ЖКБ печень секретирует патологически измененную желчь, что и приводит к выпадению в осадок ее плотных составных частей, в частности ХС. Представители другого направления считали причиной заболевания патологические изменения (воспаление, стаз) в желчном пузыре.

Как показали фундаментальные исследования конца XX в. для образования желчных камней требуется в той или иной степени включение двух указанных, а также влияние целого ряда других факторов, значение которых было установлено лишь недавно (рис. 1).

Рис. 1. Патологофизиологические механизмы холелитиаза.

Нормальное соотношение желчных кислот (ЖК) и ХС (холатохолестериновый коэффициент, равный в нормальной желчи около 25) в условиях достаточного количества фосфатидилхолина (ФХ) приводит к образованию мицелл и обеспечивает растворимость ХС. При уменьшении холатохолестеринового коэффициента и/или увеличении молярного соотношения ХС/ФХ до критических значений возникает ее перенасыщение ХС, в желчи начинают преобладать не мицеллы, а везикулы - начинается процесс нуклеации. Моноламеллярные везикулы сливаются с образованием мультиламеллярных везикул и жидких кристаллов ХС, в результате возникает возможность появления истинных кристаллов ХС и их выпадения в осадок.

Нуклеация зависит не только от молярной концентрации липидов желчи, но и ряда других нормальных компонентов. Так, апопротеин А, иммуноглобулин (Ig) A, кислый а-гликопротеин ингибируют образование в желчи агломератов везикул и кристаллов ХС, в то время как муцин, IgG и аминопептидазы его ускоряют. Секреция муцина увеличивается при воспалении стенки желчного пузыря, недостатке 3sn-ФХ или уменьшении в его составе доли полиненасыщенных жирных кислот. По данным исследований, даже незначительное увеличение доли насыщенной арахидоновой жирной кислоты в составе ФХ с 8 до 12% провоцирует нуклеацию ХС вследствие уменьшения пропорции везикулы/мицеллы [5]. Незаменимая арахидоновая жирная кислота (16:0-20:4) у человека должна составлять не более 10-15% пула жирных кислот в составе ФХ желчи, значительную роль в образовании стабильных мицелл играют полиненасыщенные линолевая и линоленовая жирные кислоты.

Увеличение секреции в желчь «экзогенного» ХС происходит при ожирении и переедании животной пищей: увеличение массы жира тела на 1 кг приводит к приросту экскреции ХС приблизительно на 20 мг/сут. Важнейшей причиной увеличения секреции эндогенного синтезированного в печени холеретика является сопутствующая пожилому возрасту и прогрессирующему атерогенезу uр-регуляция гена, кодирующего активность ключевого фермента синтеза ХС, -редуктазы гидроксиметил-глютарового кофермента А (ГМГ-КоА-редуктазы) (рис. 2).

Рис. 2. Содержание ЖК в желчи здоровых людей (А) и пациентов с ЖКБ (Б) [6].

У представителей некоторых рас и этнических групп возможно также генетически детерминированное увеличение активности ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение синтеза ХС может также происходить путем ауторегуляции активности другого ключевого фермента синтеза ЖК из ХС - CYP7A1. Установлено, что активность CYP7A1 увеличивается при увеличении содержания Хс>2% от суммарного рациона и происходит посредством активации ядерных рецепторов LXR, регулирующих экспрессию гена, кодирующего активность этого фермента [7]. Однако приоритетным путем регуляции обмена ХС у человека является тесная зависимость синтеза, транспорта и экскреции ХС от энтерогепатической циркуляции ЖК. При энтерогепатической циркуляции конъюгированные или деконъюгированные первичные и вторичные ЖК поступают в гепатоцит повторно. Их транспорт из портальной крови происходит активно при помощи мембранных белков OATP (SLC21) и NTCP (SLC10A1), ассоциированных с синусоидальной мембраной гепатоцита. В цитозоле ЖК конъюгируются с глицином или таурином, что обеспечивает их растворимость в воде даже при кислых значениях рН и уменьшение токсичности для гепатоцитов и холангиоцитов. Перенос солей ЖК через каналикулярную мембрану гепатоцита в первичные желчные канальцы также обеспечивает активный белок-переносчик BSEP (ABCB11). Суточная потеря с фекалиями в процессе энтерогепатической циркуляции составляет около 5% (около 500 мг/сут) от общего пула ЖК, и это количество ежедневно синтезируется в печени заново. Интересно, что синтез ЖК более активно протекает в гепатоцитах III зоны печеночной дольки [8]. Напротив, ЖК, реабсорбируемые из кишечника и плазмы, концентрируются в гепатоцитах перипортальной зоны [9]. ЖК синтезируются в организме двумя основными путями. Классический «нейтральный» путь: 7а-гидроксилирование ХС ферментом CYP7A цитохрома Р-450 касается только синтеза первичных хенохолевой кислоты (ХХК) и хенодезоксихолевой кислоты (ХДК) и возможен только в цитозоле, пероксисомах и митохондриях гепатоцитов (рис. 3).

Рис. 3. ЖК человека.

Альтернативный «кислотный» путь окисления ХС приводит к образованию только ХДК и составляет не более 10% от пула первичных ЖК. Этот путь может включаться в разных тканях (головной мозг, яичники), поэтому приобретает особое значение при патологии печени с нарушением печеночно-клеточной функции. При активной реабсорбции ЖК из кишечника и холестазе происходит торможение нейтрального пути синтеза по механизму отрицательной обратной связи [10, 11].

Изучение молекулярных механизмов ауторегуляции синтеза ЖК недавно привело к открытию их регулирующего влияния на метаболизм ХС и триглицеридов (ТГ). В 1999 г. [12, 13] были опубликованы результаты исследований, впервые показавших, что ЖК являются прямыми активаторами ядерных рецепторов FXRa (NR1H4), регулирующих экспрессию генов, участвующих в секреции, транспорте и метаболизме первичных ЖК, ХС и ТГ в гепатоцитах и плазме. Подавление синтеза новых ЖК в цитозоле гепатоцита происходит посредством активации FXR при высокой концентрации ЖК, поступающих из энтерогепатической циркуляции. Активация FXR приводит к синтезу вещества-посредника SHP (small heterodimer partner), подавляющего синтез CYP7A цитохрома Р-450, а значит, уменьшающего активность всего «нейтрального» пути синтеза ЖК. Стимуляция FXR также увеличивает скорость захвата ЖК из плазмы посредством OATP (SLC21) и NTCP (SLC10A1) и активирует экскрецию солей ЖК в первичные желчные канальцы переносчиком BSEP (ABCB11) (рис. 4). Одновременно стимуляция активирует переносчик MDR3, секретирующий в желчь ФХ. Таким образом, активация FXR обеспечивает включение многокомпонентного механизма защиты гепатоцитов и холангиоцитов от избыточного накопления и детергентного действия ЖК, а также в отсутствии существенной перегрузки рациона животной пищей уменьшает сатурацию ХС в желчи и риск образования желчных камней (14, 15).

Рис. 4. Схема метаболизма и транспорта липидов желчи (модифицировано по H.-U.Marschall, C.Einarsson, 2007).

Активация FXR модифицирует обмен липидов в направлении предотвращения накопления ТГ и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени, висцеральной клетчатке и плазме (рис. 5). При этом в печени действительно накапливается ХС, который в данный момент «не нужен» для синтеза ЖК: этот процесс реализуется посредством уменьшения экспрессии скавендер-рецепторов к ЛП низкой плотности – ЛПНП (scavenger receptor B1) на внешней мембране гепатоцита и приводит к замедлению утилизации печенью циркулирующих ЛПНП. Однако доказано, что одновременно стимуляция FXR активирует экскрецию не этерифицированного ХС в желчь при помощи переносчика ABCG5/8 [14, 15].

Рис. 5. Эндокринная функция ЖК (модифицировано по S.Houten, M.Watanabe, J.Auwerx, 2006).

Уменьшение абсорбции эндогенных ЖК в круге энтерогепатической циркуляции увеличивает жировую инфильтрацию печени по механизму обратной связи

Позднее было установлено, что ЖК также являются сигнальными молекулами для рецепторов TGR5 к G-протеину, стимуляция которых приводит к увеличению энергетического обмена организма путем активации тиреоидных гормонов [16]. В эксперименте на мышах оказалось, что добавление холевой кислоты к высококалорийному рациону позволяет предотвратить ожирение и развитие инсулинрезистентности путем увеличения липолиза в бурой жировой клетчатке. Таким образом, активная физиологическая энтерогепатическая циркуляция ЖК в условиях сбалансированного рациона питания служит надежной профилактикой образования желчных камней, развития жировой болезни печени (ЖБП) с липидным квартетом и инсулинрезистентностью [17-19].

Предполагают, что у пациентов с инсулинрезистентностью и сахарным диабетом (СД) типа 2 сигнальная эндокринная функция ЖК может быть нарушена изначально. Тонкие механизмы этих нарушений пока не установлены. Очевидно одно: развивающаяся при инсулинрезистентности ЖБП и растворенные в популяции генетически детерминированные дефекты липидного обмена являются сегодня причиной более высокой частоты ЖКБ у пациентов с СД и метаболическим синдромом, чем у больных с простым экзогенноконституциональным ожирением (рис. 6). Так, в США среди больных с морбидным ожирением частота метаболического синдрома и ЖКБ составляет 20%, а в Мексике - 60% [20, 21]. У женщин риск ЖКБ увеличивается в связи с накоплением ТГ [3]. По данным некоторых авторов, СД типа 2 значительно увеличивает риск ЖКБ у мужчин [22]. Очевидно, что ведущим механизмом образования желчных камней при СД типа 2 авторы считают нарушение метаболизма липидов с формированием ЖБП, которое развивается одновременно с нарушением сократительной функции желчного пузыря.

Рис. 6. Место ЖБП и ЖКБ в развитии метаболического синдрома.

Однако страны, в которых сегодня происходит эпидемический рост заболеваемости СД, объединяют «средний» уровень доходов населения, недавно начавшийся процесс активной урбанизации и необходимость для еще недавно сельского населения в течение жизни одного-двух поколений адаптироваться к высокой стрессовости жизни в мегаполисе и характерному урбанистическому литогенному рациону питания. В десятку мировых лидеров не только по абсолютному числу жителей, страдающих СД типа 2, но и по ежегодному приросту больных входят страны: Индия, Китай, Индонезия, Пакистан, Россия, Бразилия, Бангладеш (Всемирная организация здравоохранения, 2006).

Пациенты с низким уровнем доходов и метаболическим ожирением часто вынуждены питаться продуктами, созданными новыми пищевыми технологиями и не обладающими заявленной биологической ценностью. Это продукты с:

1) высоким содержанием рафинированных углеводов и жареных и насыщенных жиров;

2) дефицитом незаменимых жирных кислот, фосфолипиды и антиоксиданты;

3) недостаточным количеством растительной клетчатки.

Таким образом, среди признанных экзогенных предикторов ЖКБ сегодня имеет значение внезапное изменение питания и образа жизни, обусловленное географическими, национальными или экономическими причинами и приводящее к срыву генетически детерминированных механизмов активного транспорта и поддержания растворимости ХС в желчи [22-25].

Однако среди факторов городской жизни существует еще один триггер ЖКБ - экологическое загрязнение (рис. 7). Патофизиологический механизм увеличения литогенности желчи при хронической интоксикации аналогичен таковому при хронической алкогольной или воспалительной интоксикации. Это - билиарная недостаточность, приводящая при хронической интоксикации к уменьшению количества циркулирующих ЖК, развитию ЖБП и холелитиазу, при котором растворимость ХС в желчи нарушается вследствие дисбаланса всех трех составляющих смешанных мицелл.

Рис. 7. Основные параметры загрязнения воздуха в Москве.

Курение и экологическое загрязнение - новые токсические факторы в развитии атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний, ЖБП и ЖКБ.

90% экологических токсинов в мегаполисе:

1) компоненты сигаретного дыма и автовыхлопа – диоксиды азота и серы, т/частицы, смолы, меланин

2) вода и продукты питания, зараженные диоксин-хлоридами

3) продукты, зараженные органическими солями висмута, ртути, мышьяка, свинца

Среди бытовых токсинов наиболее патогенными веществами считаются органические соединения хлора - диоксины. Источниками диоксинов для человека являются воздух и вода, зараженные вследствие сжигания мусора, содержащего ПВХ, неочищенные выбросы химических, нефтеперерабатывающих и целлюлозно-бумажных производств, прямого заражения мяса и рыбы при технологической обработке хлористыми антисептиками, неправильной утилизации ртутных энергосберегающих ламп (рис. 8, 9). Диоксины называют химическим СПИДом - это сильнейшие жирорастворимые окислители. При попадании в организм необратимо связываются с жирными кислотами, входящими в состав ФХ клеточных мембран, и нарушают работу ассоциированных с мембранами ферментов.

Рис. 8. Арктика, апрель 2010.

Рис. 9. Рязанская область, июль 2010.

И все-таки 90% экотоксинов в мегаполисе -вещества, входящие в автовыхлопы: диоксид азота, оксид углерода, диоксид серы, тетра-этилсвинец, оксиды мышьяка. По данным Мосэкомониторинга, 100% жителей столицы живут в условиях «высокого и очень высокого» загрязнения воздуха: в 1 м 3 содержится 6-7 мг диоксида азота, диоксида серы, формальдегида и органических соединений хлора, ртути и свинца. После Пекина и Мехико Москва находится на 3-м месте по частоте летальных исходов, ассоциированных с экологическим загрязнением: ежегодно в Москве от грязного воздуха умирают 3-3,5 тыс. горожан -в 4 раза больше, чем от автоаварий (С.Авалиани, Б.Ревич, 2009).

В патогенезе развития ЖБП особенно важна роль органических соединений свинца, в частности - тетраэтилсвинца, важнейшим источником которого является этилированный бензин. Россия отказалась от его использования в 2001 г. Попадая внутрь организма с воздухом и водой, органические соединения свинца включаются в энтерогепатическую циркуляцию и накапливаются в наружных мембранах и органеллах клеток печени, почек, головном мозге, костном мозге и клетках крови (рис. 10). В печени органические соли свинца нарушают синтез гема и снижают активность микросомальных оксидаз - ферментов I фазы метаболизма ксенобиотиков: С-редуктазы и CYP450, в частности СУР1А2 и 3А4, находящихся в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов и ответственных за окисление субстратов из окружающей среды, а также СУР2А6, 2С19, 2D6, 2Е6, 2D6, участвующих в окислении около 30 лекарств. Посредством блокады митохондриальной феррохелатазы свинец также способен вызывать митохондриальную цитопатию, приводящую к нарушению трансмембранного транспорта веществ и снижению уровня метаболической активности в гепатоците. Кроме того, соли свинца способны прямо нарушать детоксикацию токсинов, ЖК и продуктов перекисного окисления липидов, поскольку они истощают гепатоцит по содержанию глутатионпероксидазы и сульфотрансферазы - ферментов II фазы метаболизма ксенобиотиков. Однако важнейшим механизмом, реализующим особую роль соединений свинца в развитии ЖБП, служит его универсальная способность избирательно накапливать в печени ХС и липиды, уменьшая при этом синтез ЖК.

Рис. 10. Модель повреждения клеточных мембран при хронической интоксикации.

Высокая концентрация токсинов в воздухе и пище хронически увеличивает потребность в детоксицирующих ферментах, антиоксидантах и ФХ для связывания токсинов и перекисей, а также -восстановления клеточных мембран. При отсутствии пищевых источников антиоксидантов и ФХ функция мембран нарушается и организм накапливает ХС для сохранения структуры клеточных мембран в ущерб их функциональному состоянию

Последствия хронической интоксикации особенно опасны для пациентов групп риска:
  • беременных женщин;
  • злоупотребляющих алкоголем;
  • людей, работающих во вредных условиях;
  • больных СД и метаболическим синдромом;
  • длительно принимающих гепатотоксичную лекарственную терапию (туберкулостатики, нестероидные противовоспалительные препараты, фибраты, кетоконазол, пероральные контрацептивы и др.).

    ЖКБ в целом значительно чаще встречается у беременных женщин и часто рожающих женщин. В I триместре беременности это происходит потому, что организм нуждается в активном синтезе эстрогенов и прогестерона из ХС и этот процесс, преимущественно протекающий в печени, является причиной одновременного уменьшения синтеза ЖК. Важным механизмом формирования камней у беременных является замедление (вследствие защитного действия прогестерона) кишечного пассажа и энтерогепатической циркуляции ЖК, которое по механизму обратной связи приводит к развитию преходящей билиарной недостаточности и увеличению в общем пуле ЖК доли дезоксихолевой кислоты (ДХК), которое связывают с ростом литогенности желчи. Это же защитное действие прогестерона уменьшает активность транспортера ФХ в желчь - MDR3. Доказано также, что риск ЖКБ возрастает у женщин детородного возраста, принимающих эстроген-гестагенные контрацептивы или получающих гормонозаместительную терапию в постменопаузе [3]. Еще более риск холелитиаза увеличивается у женщин фертильного возраста, злоупотребляющих алкоголем: ожирение и злоупотребление алкоголем являются независимыми предикторами ЖБП и увеличения секреции ХС в желчь. По нашим данным, полученным в августе-сентябре 2010 г. у пациенток в возрасте старше 40 лет с алкогольной болезнью печени (стеатогепатит, цирроз печени А, B по Чайлду), госпитализированных в стационар СМП, частота ЖКБ достигает 84% [26].

    Эволюция методов лечения ЖКБ в течение последнего полувека как в зеркале отражает накопление знаний о проблеме и ее эпидемиологию. Широкое внедрение техники эндоскопической холецистэктомии позволило радикально улучшить исходы осложнений ЖКБ, однако нисколько не приблизили к решению проблемы в целом: частота ЖКБ у жителей мегаполисов продолжает быстро увеличиваться. Более того, реальная распространенность ЖКБ у людей белой расы в старшей возрастной группе достигает 30% и находится в тесной корреляции с эпидемическим ростом других «болезней цивилизации», протекающих с глубокими метаболическими нарушениями: атеросклерозом, метаболическим синдромом и СД типа 2.

    Эпидемический рост предикторов и распространенности предикторов ЖКБ требует признать, что какой бы метод лечения холелитиаза ни обсуждался, он должен рассматриваться через призму его длительного бессимптомного течения у подавляющего большинства пациентов. На практике у большинства пациентов ЖКБ приводит к развитию синдрома тонкокишечной диспепсии, отражающего билиарную недостаточность и сопутствующее нарушение гидролиза пищевых жиров. С распространением эндоскопической холецистэктомии применение ЖК для лечения и профилактики симптомной ЖКБ потеряло клиническое значение и тактика ведения пациентов с бессимптомными формами сегодня повсеместно принята как тактика ожидания с исключением воздействия факторов, провоцирующих развитие осложнений (как ни парадоксально, на практике это длительная диета с элиминацией жиров и растительных продуктов, которая является одним из триггеров ЖКБ), и определением групп риска с показаниями для хирургического лечения. Среди мер профилактики холелитиаза основное место занимает модификация управляемых факторов риска - прежде всего ожирения.

    В клинической практике вопрос о возможности и показаниях к медикаментозному лечению и профилактике ЖКБ и сейчас продолжает обсуждаться почти исключительно в аспекте консервативного растворения камней назначением препаратов сначала ХХК, позднее - урсодезоксихолевой кислоты (УДК). Сегодня терапия холелитиаза ХХК потеряла клиническое значение вследствие гепатотоксичности. УДК, несмотря на существенно меньшую, чем у ХХК, эффективность, и сегодня продолжают применять для увеличения солюбилизации ХС и как альтернативу при противопоказаниях к оперативному лечению калькулезного холецистита [27].

    Очевидно, что после выявления эндокринной функции ЖК проблема консервативной терапии препаратами ЖК приобретает совершенно другой ракурс:

    1) в назначении препаратов нуждается очень широкая аудитория, по крайней мере пациенты из группы высокого риска холелитиаза с инсулинрезистентностью и СД:

    2) режимы терапии известными препаратами ЖК: длительность и безопасность лечения в настоящее время не изучены в масштабных клинических исследованиях. Очевидно, что эти дозы будут существенно меньше и лечение безопаснее, чем при назначении ХХК;

    3) УДК в рамках этой терапии применять нецелесообразно, так как эта ЖК эндокринной функцией не обладает и не стимулирует холерез, зависимый от ЖК;

    4) новые эффективные и безопасные препараты ЖК для регуляции липидного, углеводного обмена и профилактики ЖКБ находятся на стадии разработки или в процессе клинических исследований [28, 29].

    Без сомнения, такие исследования будут проведены в ближайшем будущем, но и сегодня препараты, содержащие бычью желчь, в медицинской практике присутствуют и могут активно применяться для лечения и профилактики ЖКБ и коррекции диспепсии, ассоциированной с билиарной недостаточностью (см. таблицу).

    Важнейшие холеретики и холекинетики (У.Лейшнер, 2001)