Противодиабетические и противовоспалительные липиды

«Хорошие» жиры для лечения диабета

Ученые из Института биологических исследований Солка (Salk Institute for Biological Studies) и Медицинского центра диаконисы Бэт Израэль (Beth Israel Deaconess Medical Center, BIDMC) открыли новый класс молекул, вырабатываемых жировой тканью мышей и человека, защищающих от диабета.

Исследователи установили, что у мышей с эквивалентом диабета 2 типа, получавших этот новый вид жира, снизился повышенный уровень сахара в крови, как подробно описано в статье, опубликованной в журнале Cell (Yore et al. Discovery of a Class of Endogenous Mammalian Lipids with Anti-Diabetic and Anti-inflammatory Effects ). Кроме того, оказалось, что уровни этих липидов низки у людей с высоким риском развития диабета, что дает основания предположить возможность их использования в качестве терапевтического средства для лечения метаболических нарушений.

Липиды, в частности холестерин, как правило, ассоциируются с плохим состоянием здоровья. Но недавно ученые установили, что плохи далеко не все липиды. К полезным липидам относят, например, содержащиеся в рыбьем жире омега-3 жирные кислоты.

Уровень вновь открытых липидов – сложных эфиров жирных кислот жирных оксикислот (fatty acid esters of hydroxy fatty acids, FAHFAs) – ниже у людей с ранней стадией диабета и значительно выше у мышей, устойчивых к этому заболеванию.

Структура молекулы одного из изомеров FAHFAs (кадр из видеоролика Salk Institute) – ВМ.

«Основываясь на их биологии, мы можем добавить FAHFAs в небольшой список полезных липидов», – говорит профессор Института Солка Алан Сагателян (Alan Saghatelian) из Лаборатории биологии пептидов фонда Клейтона (Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology), один из старших авторов статьи. «Эти липиды удивительны, так как они, кроме прочего, уменьшают воспаление. Это значит, что нам, возможно, удастся найти возможность терапевтического использования этих молекул для лечения воспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона и ревматоидный артрит, а также диабет».

FAHFAs не были до сих пор замечены в клетках и тканях, так как их концентрации очень низки, что затрудняет их обнаружение. Используя новейшие методы масс-спектрометрии, Сагателян и Барбара Кан (Barbara Kahn), MD, заместитель руководителя отделения медицины BIDMC, другой старший автор работы, открыли FAHFAs, когда исследовали жировую ткань устойчивых к диабету генноинженерных мышей.

Белок Glut4 перемещается к поверхности клетки, чтобы помочь транспортировать глюкозу из крови в клетки после еды. В левом столбце представлено общее количество Glut4 (зеленый) в клетке; в правом – сколько Glut4 (красный) связалось с поверхностью клетки. Первый ряд: в отсутствии инсулина к поверхности клетки перемещается очень мало Glut4 (верхний правый, красный). Второй ряд: в присутствии небольшого количества инсулина на клеточной поверхности находится некоторое количество Glut 4 (в центре справа, красный). Третий ряд: в присутствии такого же количества инсулина и липида FAHFA на поверхности клеток значительно больше Glut4, что увеличивает количество поступающей в клетку глюкозы (нижний правый, красный). Фото: Weill Cornell Medical Center, Salk Institute and Beth Israel Deaconess Medical Center.

«Мы создавали этих генноинженерных мышей так, чтобы в их жировой ткани было больше транспортера сахара под названием Glut4, так как ранее мы показали, что при низком уровне этого транспортера люди склонны к развитию диабета», – объясняет доктор Кан.

Изучая, как этот транспортер сахара может помочь защитить от диабета, исследователи заметили у мышей усиление синтеза жирных кислот, что повышало активность инсулина. Ученые начали сотрудничать, чтобы выяснить, синтез каких именно липидов усиливался.

«В то время как уровни многих из других липидов у нормальных и этих устойчивых к диабету мышей были практически одинаковы, уровни липидов FAHFA у последних были в шестнадцать раз выше – явно большое изменение», – комментирует профессор Сагателян. «После этого, с помощью масс-спектрометрии и химического синтеза, мы определили их структуру. По сути, используя эти методы, мы открыли совершенно новый класс молекул».

После того как FAHFAs были идентифицированы как именно те липиды, которыми нормальные мыши отличались от устойчивых к диабету, исследователи сделали еще одно важное открытие: у мышей, получавших FAHFAs с пищей, уровень сахара в крови снизился, а уровень инсулина повысился, что указывает на потенциальное терапевтическое значение FAHFAs.

Чтобы определить, относится ли это к организму человека, исследователи измерили уровни FAHFA у людей с резистентностью к инсулину (состояние, часто являющееся предвестником диабета) и установили, что у таких людей уровни FAHFAs в жировой ткани и крови были ниже. Это дало основания предположить, что изменения в уровни FAHFAs могут способствовать развитию диабета.

Усиленный липогенез в жировой ткани связан с повышенной чувствительностью к инсулину. У мышей с гиперэкспрессией транспортера глюкозы Glut4 в адипоцитах усилен липогенез и повышена толерантность к глюкозе, несмотря на развитие у них ожирения с повышенным уровнем циркулирующих жирных кислот. Анализ липидома жировой ткани показал существование разветвленных сложных эфиров жирных кислот жирных оксикислот (FAHFAs), уровень которых был повышен у этих мышей в 16-18 раз. Изомеры FAHFAs отличаются друг от друга положением разветвленного эфира на жирной гидроксикислоте (например, palmitic-acid-9-hydroxy-stearic-acid, 9-PAHSA). PAHSAs синтезируются in vivo и регулируются голоданием и диетой с высоким содержанием жиров. Уровни PAHSA строго коррелируют с чувствительностью к инсулину и понижены в жировой ткани и сыворотке людей с резистентностью к инсулину. Назначение PAHSA мышам снижает гликемию и повышает толерантность к глюкозе, стимулируя GLP-1 и секрецию инсулина. Кроме того, PAHSAs снижают воспаление в жировой ткани. В адипоцитах через GPR120 PAHSAs сигнализируют о необходимости повысить стимулируемое инсулином усвоение глюкозы. Таким образом, FAHFAs являются эндогенными липидами с потенциалом использования для лечения диабета 2 типа (рис. Cell).

«Более высокие уровни этих липидов, по-видимому, связаны с положительными эффектами у мышей и у людей», – говорит доктор Кан, профессор Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School). «Мы показали, что эти липиды работают посредством нескольких механизмов. Если уровень сахара в крови растет, например, после еды, они быстро стимулируют секрецию гормона, который дает сигнал поджелудочной железе вырабатывать инсулин. Кроме того, эти новые липиды непосредственно стимулируют поглощение сахара клетками и подавляют воспалительные реакции в жировой ткани и по всему организму».

Взятые вместе эти эффекты делают терапевтический потенциал липидов FAHFA огромным, говорят исследователи. Помимо присутствия в низких концентрациях в целом ряде овощей, фруктов и в других пищевых продуктах, FAHFAs, в отличие от других известных полезных липидов, вырабатываются и разрушаются организмом. Потенциально мишенью новых препаратов для контроля над уровнями FAHFA могут быть пути синтеза или расщепления липидов.

Кроме того, исследователи идентифицировали клеточный рецептор (GPR120), с которым, контролируя, сколько глюкозы всасывается в жировые клетки, связываются FAHFAs. Они считает, что повышение в организме уровней FAHFAs может быть и способом активации GPR120 и, следовательно, методом лечения или профилактики диабета.

«Это исследование позволяет предположить, что изменения в уровнях FAHFAs являются новым механизмом развития диабета, который ранее был недооценен, потому что эти липиды не были известны», – говорит Сагателян. «Мы считаем, что эта работа дает основания надеяться на новые терапевтические средства, способные повысить активность уже имеющихся в организме путей контроля над сахаром в крови».

«Так как мы можем определить понижение уровней FAHFAs в крови прежде, чем у человека развился диабет, эти липиды могут стать ранним маркером риска этого заболевания», – добавляет профессор Кан. «Мы хотим проверить, может ли восстановление уровня этих липидов до развития диабета снизить риск или даже предотвратить эту болезнь».