Парадоксы эглонила – атипичного нейролептика биполярного действия

В.В. Калинин, Московский НИИ психиатрии Минздрава РФ

Введение

История любой медицинской дисциплины знает немало примеров, когда специалисты по-новому оценивают значение старых методов лечения и препаратов, что может привести к расширению показаний для их назначения. Подобная «переоценка ценностей» может произойти и спустя много лет после внедрения конкретного препарата, когда, казалось бы, уже досконально изучены все его свойства и устоялась система показаний для его применения.

Препарат «Эглонил» (сульпирид) представляет собой конкретную иллюстрацию подобной закономерности. Несмотря на то что в психиатрии он известен с 1968 г. препарат до сих пор не перестает удивлять клиницистов многообразием проявлений своих эффектов, что позволяет применять его не только в психиатрии, но и в целом ряде смежных с ней областей.

Сульпирид явился первым производным бензамида и в химическом отношении принципиально отличается от большинства других традиционных нейролептиков. Интересно, что сульпирид существует в форме двух стереоизомеров и вещество, применяемое в клинических условиях, фактически является рацемической смесью право- и левовращающих изомеров. Вполне возможно, что это в какой-то мере и объясняет разные и даже полярные эффекты препарата в клинических условиях.

Полагают, что отсутствие влияния препарата на D1-рецепторы по сравнению с D2-рецепторами в какой-то мере может объяснить его плохое проникновение через мембраны вообще и гематоэнцефалический барьер, в частности, поскольку именно влияние на постсинаптические D1- и D5-дофаминергические рецепторы приводит к активации так называемой дофамин-чувствительной аденилатциклазы. Между тем с активностью именно этого фермента и связывают проникновение того или иного вещества через клеточные мембраны.

Из этого следует парадоксальный вывод о том, что сульпирид при приеме внутрь и парентерально вообще не должен достигать рецепторов головного мозга и при подобных, традиционных для медицины путях введения, должен a priori оказывать эффект за счет блокады периферических дофаминовых рецепторов в кровеносных сосудах и гладкой мускулатуре желудочно-кишечного тракта. Это в свою очередь не позволяет объяснить всего многообразия психотропных и побочных нейроэндокринных эффектов препарата, тем более что он практически не оказывает заметного влияния на другие нейрорецепторные системы.

В этом, на наш взгляд, состоит еще один парадокс препарата, поскольку большинство нейролептических препаратов, как классических, так и атипичных, характеризуются мультирецепторным взаимодействием. Сульпирид, обладая тропизмом исключительно к дофаминергической системе, в клинических условиях демонстрирует действительно широкий, мало с чем-либо сопоставимый диапазон терапевтических эффектов. Существенно, что клинический эффект достигается не только у больных шизофренией, но и у психически здоровых лиц с так называемой психосоматической патологией (язвенная болезнь, синдром раздраженного кишечника, бронхиальная астма, различная алгическая симптоматика).

Собственно нейроэндокринные эффекты эглонила хорошо известны и сводятся к гиперпролактинемии, что связывается со стимулирующим влиянием препарата на гипофиз за счет блокады D2-дофаминергических рецепторов в туберо-инфундибулярной области. С другой стороны, влияния на уровни лютеинизирующего гормона, соматотропина, эстрадиола, прогестерона или тестостерона установлено не было (Wagstaff и соавт.,1994).

Отмеченная особенность в действии препарата позволила некоторым авторам применять его для стимуляции лактации у кормящих матерей в дозах до 150 мг в сутки, что сказалось положительно на увеличении массы тела вскармливаемых детей (Aono и соавт. 1982).

Применение при шизофрении

Переходя к проблеме лечения больных шизофренией эглонилом, следует отметить, что препарат совершенно по-разному ведет себя в зависимости от уровня применяемых доз. Общеизвестно, что большинство классических нейролептиков (трифлуоперазин, галоперидол и др.) в малых дозах оказывает неспецифическое стимулирующее действие.

Эглонил в этом плане выступает как наиболее яркий препарат, поскольку при применении в дозах до 300—400 мг в сутки на первый план выступает выраженный стимулирующий и даже растормаживающий эффект (Colonna, Petit, 1979; Г.Я. Авруцкий, А.А. Недува, 1988). Это позволяет с успехом назначать его больным шизофренией, у которых в клинической картине на первом месте стоят явления заторможенности, вялости, апатии и аутизма, т.е. при негативной симптоматике или так называемой шизофрении II типа по Crow (1989).

Имеются также неопровержимые доказательства того, что в этом диапазоне доз препарат вызывает несомненный антидепрессивный эффект. Это и явилось одной из причин того, что эглонил ранее называли «переходным», либо тимонейролептиком ( Г.Я. Авруцкий, А.А. Недува, 1988; С.Н. Мосолов, 1996), а сейчас — атипичным (Wagstaff и соавт. 1994; С.Н.Мосолов, 2000; Е.Г.Костюкова, 2001).

В целом с подобной оценкой места сульпирида по отношению к другим нейролептикам согласиться можно, тем более что критерии атипичности нейролептиков до сих пор преимущественно основаны на клинических закономерностях, к которым относят наряду с эффективностью против негативной симптоматики и отсутствие неврологических побочных эффектов. В отношении же эглонила удивляет другое, а именно то, что атипичный нейролептик зарекомендовал себя скорее как противотревожный препарат, антидепрессант и универсальное средство, эффективное для лечения ряда психосоматических расстройств.

В диапазоне средних и высоких доз препарат выступает скорее уже как типичный нейролептик, поскольку на первый план выступает отчетливый антипсихотический эффект.

Так, установлено, что в диапазоне доз от 400 до 1000 мг/сут при лечении больных шизофренией с острой психотической симптоматикой препарат снижает выраженность таких симптомов, как враждебность, агрессивность, беспокойство, ажитация и социальный аутизм. По мере дальнейшего повышения уровня доз до 1600 мг/сут препарат начинает устранять галлюцинаторную и бредовую симптоматику (Mielke и соавт. 1977).

Сравнение в условиях двойного слепого опыта низких и высоких доз препарата, проведенное Petit и соавт. (1987), показало, что в дозах до 150 мг/сут, а не 1200 мг/сут эффект препарата затрагивает влияние на признаки аффективного уплощения и эмоционального аутизма.

Таким образом, препарат в зависимости от суточного уровня доз приводит к диаметрально противоположным эффектам, что многие авторы связывают с фактом воздействия сульпирида в низких дозах на пресинаптические рецепторы и в высоких дозах на постсинаптические рецепторы. В данном контексте полагают, что воздействие на пресинаптические рецепторы будет приводить к усилению выделения дофамина в синаптическое пространство, что и обусловливает так называемый антинегативный эффект эглонила. С другой стороны, при высоких дозах правомерно ожидать блокады постсинаптических рецепторов, что является необходимым условием для устранения продуктивной симптоматики.

Сравнительные исследования эглонила с другими нейролептиками подтверждают его антипсихотическую эффективность.

Так, при сравнении с хлорпромазином диапазон доз эглонила составлял 300–1200 мг, а хлорпромазина — 150–600 мг в сутки (Toru и соавт. 1972). При этом установлен тренд к преобладанию эффективности сульпирида над хлорпромазином, когда в расчет принималось «умеренное» и «выраженное» улучшение. Доля улучшений соответственно составила 50 и 30%. Интересно, что среди больных с преобладающей продуктивной симптоматикой различия между препаратами становились более выраженными (65% против 31%), чем среди больных с преобладанием негативной симптоматики (38% против 29%). Последнее позволяет предположить, что хлорпромазин применялся в сравнительно невысоких дозах, если даже он мог приводить к улучшению состояния больных с превалирующей негативной симптоматикой, либо тяжесть негативной симптоматики в этом исследовании не была выраженной.

Сопоставление сульпирида с другими классическими нейролептиками, такими как перфеназин (этаперазин), трифлуоперазин (трифтазин) и галоперидол, показывает примерно равную эффективность эглонила и сравниваемых препаратов. Суточные дозы для препаратов в большинстве исследований составляли 4–48 мг для этаперазина, 15–45 мг для трифтазина и 3—40 мг для галоперидола. Существенно, что ни один из контрольных препаратов не превосходил эглонил по общей эффективности. Это касается как больных с выраженной продуктивной симптоматикой, так и больных-хроников с преобладающей негативной симптоматикой. Тем не менее в некоторых из работ подчеркивается, что под действием сульпирида отмечено более быстрое наступление эффекта, чем под влиянием перфеназина (Asada и соавт.,1976). По влиянию на такие симптомы, как депрессия, соматическое участие и психомоторная заторможенность, сульпирид превосходил перфеназин, что подтверждает выраженный стимулирующий компонент в спектре психотропного действия (Svestka и соавт.,1989) либо даже говорит о противотревожном и антидепрессивном эффекте препарата.

По противотревожному и антидепрессивному эффекту среди нейролептиков эглонил вообще занимает одно из первых мест. Уже подчеркивалось, что этот эффект бывает наиболее выраженным при применении препарата в низких дозах. Этот факт не вызывает сомнений, но они возникают при попытке разумного объяснения подобных эффектов эглонила, тем более что хорошо известно, что препарат сам по себе не оказывает влияния ни на серотонинергические, ни на норадренергические нейромедиаторные системы, с поломкой которых связывают возникновение депрессивной симптоматики. Возможно, что собственно тимолептический эффект препарата является как бы вторичным и возникает за счет первичного психостимулирующего эффекта препарата, применяемого в низких дозах. В пользу этого говорят данные о том, что под действием эглонила при депрессии в первую очередь снижаются двигательные и поведенческие проявления депрессии и меньше на него реагирует собственно гипотимный аффект (Aylward и соавт. 1981; Lestynek, 1983). В последнем из этих исследований препарат оказался эффективным у 82% больных. Следует иметь в виду, что корреляции между концентрацией препарата в плазме и его антидепрессивным эффектом у больных с депрессией установлено не было (Salminen и соавт.,1980; Shima, 1986), но она была установлена между плазменной концентрацией и антидепрессивным эффектом препарата у больных шизофренией (Alfredsson и соавт.,1984). При этом у больных с концентрацией препарата ниже 0,5 мг/л наблюдалось отчетливое снижение выраженности оценки депрессивной симптоматики по шкале Montgomery-Asberg через 4 нед лечения препаратом. Напротив, у больных с концентрацией, превышающей 0,5 мг/л, тимолептического эффекта не наблюдалось. Из этого следует, что собственно тимолептический эффект эглонила характерен не для всех без исключения больных, а именно для больных шизофренией с депрессивной симптоматикой. Возможно, что именно у этой категории больных депрессивный аффект возникает не в связи с поломкой в серотонинергической или норадренергической системах, а связан исключительно с недостаточностью в дофаминергической системе.

В то же время следует подчеркнуть, что применение эглонила у больных с затяжными депрессиями в рамках так называемой дистимии (Maier, Benkert, 1994) позволяет добиться терапевтического эффекта, что имеет немаловажное практическое значение с учетом высокой распространенности подобной патологии. В этом исследовании препарат оказывал положительный терапевтический эффект в суточной дозе 150 мг у больных, симптоматика которых характеризовалась сочетанием депрессии и тревоги. Из этого вытекает, что круг показаний для сульпирида не может ограничиться депрессиями у больных шизофренией, а включает депрессивные состояния и при других диагностических категориях. Во всяком случае эффективность препарата при лечении так называемых маскированных депрессий, депрессивных неврозах, депрессивном психозе, тревожно-депрессивных состояниях и реактивных депрессиях не вызывает сомнений (Wagstaff и соавт. 1994). При этом эффективность эглонила не уступала эффективности амитриптилина, что вызывает недоумение с учетом разных механизмов действия у названных препаратов. Вместе с тем следует иметь в виду, что в некоторых из исследований эффективность активных препаратов не отличалась значимо от эффективности плацебо (Mindham и соавт.,1991; Takayuki и соавт.,1990), что в какой-то мере помогает объяснить полученные данные, поскольку плацебо-эффект является атрибутом действия любого активного фармакологического соединения. Установлено, что при лечении классического большого депрессивного эпизода эффективность эглонила в суточной дозе 200–400 мг все же уступает эффективности амитриптилина в дозе 50–150 мг в сутки (Standish-Barry и соавт.,1983).

Сравнение эффективности сульпирида с другим антидепрессантом трициклического строения — имипрамином, проведенное в исследовании Yura и Kato (1976), показало, что эффективность обоих препаратов находится примерно на равном уровне.

Очевидно, что широта применения эглонила в психиатрии и смежных с нею областях определяется тем, что препарат преимущественно воздействует на широкий круг атипичной симптоматики, включающей переходные картины между тревогой, депрессией и соматоформными расстройствами, т.е. при явлениях так называемой коморбидности. Это в какой-то мере и объясняет его эффективность при депрессивных состояниях у больных шизофренией. Иначе говоря, универсальность действия препарата, широта его терапевтической эффективности при ряде психопатологических синдромов объясняется главным образом тем, что его действие адресуется преимущественно атипичной и переходной симптоматике при ряде диагностических категорий в психиатрии.

Данный тезис находит подтверждение при анализе действия препарата при лечении больных с так называемыми соматоформными расстройствами, маскированными депрессиями и чистыми психосоматическими расстройствами.

Применение эглонила при лечении маскированных депрессий

Под маскированными депрессиями после работ Kielholz (1973) понимают депрессивные картины, в которых на первый план выступают соматические проявления, особенно болевая симптоматика, тогда как собственно проявления депрессии занимают небольшой удельный вес и трудны для выявления. Болевая симптоматика имеет неопределенный и диффузный характер и, как правило, не связана с каким-то определенным органом (Butler, 1988). Существенно, что маскированные депрессии часто сопровождаются тревожным аффектом. Полагают, что подобные расстройства могут встречаться у 10—30% больных с диагнозом депрессивного эпизода (Lipowski, 1990).

В исследовании Muzio и соавт. (1975) сульпирид применялся в суточной дозе 50 — 400 мг при терапии маскированных депрессий. В качестве сравнения использовался диазепам в суточной дозе 3 — 40 мг. Эглонил оказался более эффективным, чем диазепам, по влиянию на симптоматику депрессии и соматизации, тогда как диазепам был более эффективным по устранению тревоги.

Аналогично этому, в исследовании Guelfi и соавт. (1981) проводилось сравнение сульпирида (150 мг в сутки) и тианептина (37,5 мг в сутки) при лечении 40 больных с депрессиями на протяжении 4 нед. Различий между препаратами по влиянию на симптоматику депрессии и тревоги установлено не было, но они наблюдались в отношении влияния на симптоматику соматизации, и здесь превосходством обладал сульпирид.

Наконец, еще в одном сравнительном исследовании сульпирида и обратимого ингибитора МАО — толоксатона (Poinso и соавт.,1988) также были продемонстрированы преимущества эглонила по влиянию на симптоматику соматизации на протяжении 4 нед применения.

Применение при лечении психосоматической патологии и соматоформных расстройств

Психосоматические расстройства (язвенная болезнь, бронхиальная астма, мигрень, синдром раздраженной толстой кишки, дерматозы и др.), несмотря на все различие в своих клинических проявлениях, имеют определенное сходство между собой в виде особого типа личности — так называемой алекситимической структуры. Алекситимическая предиспозиция является как бы тем общим знаменателем, который объединяет не только психосоматические расстройства, но и примыкающие к ним соматоформные расстройства и даже маскированные депрессии.

Эглонил (сульпирид) оказался как бы универсальным препаратом, оказывающим эффект в отношении большинства психосоматических расстройств.

Так, в исследовании Nishida и соавт.(1974) была предпринята попытка применения сульпирида при лечении психосоматических расстройств вообще, без указаний на конкретную нозологическую принадлежность. Авторы сравнивали эффективность сульпирида в суточной дозе до 150—300 мг и оксазолама 30–60 мг в сутки у больных с сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными, дыхательными и вегетативными расстройствами. Результаты показали, что тревога, раздражительность, вялость и суточные колебания в интенсивности симптоматики в большей мере реагировали на терапию сульпиридом, чем оксазоламом.

В исследовании Assael (1975) сульпирид применялся при психосоматических расстройствах широкого диапазона, включающих желудочно-кишечные расстройства, мигрень, головокружения, тревожные состояния, связанные с менопаузой или реактивной депрессией. Сульпирид применялся в виде монотерапии в суточной дозе до 200—300 мг на протяжении до 45 дней. Прекрасные результаты терапии были установлены у 30% больных, хорошие — у 46%, незначительное улучшение — у 16% и отсутствие эффекта — у 8%. Таким образом, хорошие и отличные результаты терапии в сумме составляли 76%.

В работе Plevova и соавт.(1990) подчеркивается, что сульпирид приводит к значительному общему улучшению состояния больных, у которых наблюдается одновременное наличие соматических проявлений (гипертензия, боль в спине) и психических расстройств. Авторы приходят к выводу о целесообразности лечения препаратом больных с психоэмоциональными нарушениями.

Имеется также большое число наблюдений эффективности эглонила (сульпирида) при лечении конкретных психосоматических расстройств.

Мигрень и головная боль напряжения являются показанием к назначению эглонила, как было установлено во многих исследованиях (De Maio и соавт.,1979). Доза препарата при этом составляет порядка 150 мг в сутки. При этом значимо снижаются частота мигренозных приступов, их продолжительность, частота продромальных явлений, вегетативных нарушений и уменьшается суточная доза анальгетиков.

Бронхиальная астма также является показанием для назначения сульпирида, который в этих случаях применяют в суточной дозе до 200—300 мг (Porot, Coudert, 1971). При этом снижается частота и тяжесть протекания приступов удушья, а также выраженность депрессивных реакций, сопровождающих приступы. Это в некоторых случаях позволяет снизить дозу или прекратить вообще прием глюкокортикоидов. Полагают, что эффект эглонила при бронхиальной астме связан с тем, что препарат улучшает функции общения и экспрессии у данной категории больных, т.е. вмешивается в алекситимическое звено патогенеза, что способствует разрыву системы порочного круга при этом заболевании.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и синдром раздраженного кишечника являются едва ли не основными показаниями для эглонила в соматической медицине. Эффект препарата при язвенной болезни основан не только на центральном, но и на периферическом компоненте его механизма действия. При этом улучшается кровоснабжение в желудочно-кишечной области и секреция слизистой жидкости стенками желудка. Основным же, видимо, остается центральный компонент в действии препарата, который позволяет устранить действие внешних стрессовых факторов на больного (Lemoine, 1996).

Другим показанием к назначению сульпирида является синдром раздраженной толстой кишки (Frexinos и соавт. 1996; С.В. Иванов, 2000). При этом в значительной степени снижается интенсивность болей и общего недомогания.

Показана также эффективность препарата при лечении головокружений, дерматозов и урогенитальных расстройств. Не останавливаясь подробно на этих патологических состояниях, отметим, что препарат вообще можно рассматривать как универсальное средство при лечении разнообразной психосоматической патологии.

В связи с этим в очередной раз возникает вопрос о механизме действия препарата. Понятно, что дать исчерпывающий ответ на него не представляется возможным. Можно лишь предполагать, что препарат оказывает свой универсальный антипсихосоматический эффект за счет воздействия на общее патогенетическое звено, лежащее в основе большинства психосоматических расстройств.

Таким звеном, как указывалось выше, является особая личностная предиспозиция в виде алекситимии. Под нею понимают неспособность правильно понимать и оценивать различные виды эмоций и обедненную способность к фантазированию, что сочетается с разнообразными «телесными» сенсациями и особым типом конкретного мышления, направленного на непосредственное окружение больного. Вполне вероятно, что сульпирид в какой-то мере снижает проявления алекситимии, механизм чего до конца не понятен. Очевидно, что влияние препарата на тревожную симптоматику и разнообразные соматоформные проявления также может быть объяснено воздействием эглонила на первичное алекситимическое звено.

Одна из концепций алекситимии связывает ее возникновение с нарушением межполушарного взаимодействия. При этом, как полагают, существует определенный блок на уровне мозолистого тела, за счет чего импульсы из правого полушария не могут в полном объеме пройти в левое полушарие и поэтому остаются нераспознанными. Можно предположить, что под действием эглонила происходит нормализация межполушарного взаимодействия, что и способствует устранению соматоформной, тревожной и вообще психосоматической симптоматики. Понятно, что это нуждается в подтверждении в специальных исследованиях.

Таким образом, эглонил демонстрирует свои возможности широкого применения при ряде психопатологических и психосоматических расстройств, что обусловлено тропизмом препарата к симптоматике широкого диапазона, включающего коморбидные и переходные состояния между собственно аффективным и соматоформным кругом расстройств. Это придает препарату особый статус среди других психотропных соединений.

Источник: Психиатрия и психофармакотерапия Том 3 / №6 / 2001

Смотрите также

Е.Г.Филатова, Кафедра нервных болезней ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова